Темодал

Способ применения и дозы:
Темодал назначают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Капсулы Темодала следует проглатывать целиком, не вскрывая, не разжевывая, запивая стаканом воды. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет):
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м^2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием Темодала может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении следующих условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл; число тромбоцитов не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток.
Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала во время комбинированной фазы лечения:

Критерий токсичности	Перерыв в приеме*	Прекращение приема
Абсолютное число нейтрофилов	более 500/мкл, но менее 1500/мкл	менее 500/мкл
Число тромбоцитов	более 10000/мкл, но менее 100000/мкл	менее 10000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

* Возобновление приема Темодала возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: Темодал назначается в дозе 150 мг/м^2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза Темодала может быть увеличена до 200 мг/м^2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м^2, в такой же суточной дозе Темодал назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах.
На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы Темодала) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы Темодала следует проводить, руководствуясь таблицей:
Ступени дозировки Темодала при адъювантной терапии:

Ступень	Доза, мг/м^2/день	Примечание
-1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2–6 (при отсутствии токсичности)

Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при адъювантной терапии:

Критерий токсичности	Уменьшение дозы на 1 ступень	Прекращение приема
Абсолютное число нейтрофилов	менее 1000/мкл	*
Число тромбоцитов	менее 50000/мкл	*
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы менее 100 мг/м^2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет) и распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Темодал применяется у взрослых и детей старше 3 лет. Начальная доза Темодала для пациентов ранее не подвергавшихся химиотерапии составляет 200 мг/м^2 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме Темодала в течение 23 дней. Общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней. Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза Темодала составляет 150 мг/м^2 1 раз в день с последующим ее повышением во втором цикле до 200 мг/м^2, при условии что в 1-й день следующего цикла число нейтрофилов будет не ниже 1.5*10^9/л (1500/мкл), а число тромбоцитов не ниже 100*10^9 /л (100000/мкл).
Рекомендации по модификации дозы Темодала при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы.
Начинать лечение Темодалом можно только при абсолютном числе нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м^2, 150 мг/м^2 и 200 мг/м^2.
Минимальная доза Темодала составляет 100 мг/м^2; максимальная длительность лечения 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Темодалом прекращают.

Передозировка:
Симптомы: нейтропения и тромбоцитопения. Дозолимитирующей токсичностью является гематологическая токсичность Темодала, которая отмечается при приеме доз от 500 до 1250 мг/м^2 за 5-дневный цикл лечения, и которая выражена на более высоких дозах. Описан случай приема 2000 мг Темодала в день в течение 5 дней, в результате чего развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме Темодала более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях - длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: гематологический контроль, поддерживающая симптоматическая терапия; антидота к Темодалу нет.

Противопоказания:

Применение при беременности и кормлении грудью:
Темодал противопоказан при беременности; исследования применения у беременных не проводилось. В доклинических исследованиях Темодала на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м^2, отмечено токсическое и тератогенное действие на плод.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темодалом, и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Сведения о проникновении Темодала в грудное молоко отсутствуют. На время лечения Темодалом следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия:
Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, головная боль (очень часто); сонливость, астения, недомогание, головокружение, парестезия, нечеткость зрения, ухудшение слуха (часто).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): угнетение костномозгового кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (очень часто); панцитопения, анемия (нечасто). Возможны также отеки, в т.ч. отеки ног, иногда сердцебиение, артериальная гипертензия. При лечении Темодалом больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно – при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1.3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения Темодалом, с максимумом между 21 и 28 днями. Восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, запор, анорексия (очень часто; сильная тошнота и рвота в 4%); диарея, диспепсия, боль в животе, нарушение вкуса, стоматит, гастроэнтерит (часто).
Мочеполовая система: дизурия, импотенция, аменорея, меноррагия, вагинит (часто).
Аллергические и дерматологические реакции: кожные высыпания, зуд, алопеция, петехии (часто); крапивница, анафилаксия и ангионевротический отек, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема (очень редко).
Со стороны иммунной системы: оппортунистические инфекции (кандидоз, herpes simplex, herpes zoster и пр.), включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii (редко).
Лабораторные показатели: гипокалиемия, повышение активности ЩФ, повышение активности гамма-ГТ, повышение активности ферментов печени (АСТ, АЛТ), гипергликемия (иногда).
Прочие: общее недомогание, мышечная слабость, лихорадка, озноб, болевой синдром (гриппоподобные симптомы, артралгия, миалгия), одышка, кашель, снижение массы тела (часто). При применении Темодала, как и других алкилирующих средств, отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию (очень редко).

Особые указания и меры предосторожности:
Применение Темодала возможно только под контролем и наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.
Назначенная доза Темодала должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.
Необходимым условием для начала применения Темодала является: число нейтрофилов не менее 1.5*10^9/л (1500/мкл), тромбоцитов - не менее 100*10^9 /л (100000/мкл). Обязателен клинический анализ крови до начала и во время терапии: на 22-й день, т.е. на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее 48 часов после этого дня) и далее 1 раз в неделю, пока число нейтрофилов не достигнет 1.5*10^9 /л, а число тромбоцитов - 100*10^9 /л. Если абсолютное число нейтрофилов ниже 1.0*10^9/л (1000/мкл) или тромбоцитов менее 50*10^9 /л (50000/мкл) в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшение дозы в следующем цикле. Возможные дозы: 100 мг/м^2, 150 мг/м^2 и 200 мг/м^2; минимальная рекомендованная доза Темодала - 100 мг/м^2.
На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении Темодала таким больным следует проявлять осторожность.
С осторожностью следует применять Темодал у больных старше 70 лет, т.к. повышен риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Женщинам детородного возраста, а также мужчинам во время лечения Темодалом и в течение 6 месяцев после его окончания необходимо использовать эффективные контрацептивные стредства. Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения пациентам мужского пола перед началом приема Темодала рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Если на фоне лечения Темодалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Антиэметики (метоклопрамид, торекан, трописетрон, гранисетрон, ондансетрон и др.) принимают до или после приема Темодала. При наличии сильной рвоты (более 5 приступов в течение 1 суток) необходимо предварительное проведение антиэметической терапии. Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения Темодалом с лучевой терапией и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема, повторять прием Темодала в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii (пентамидин, бисептол, дапсон, атовахон или др.). Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения Темодалом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал, особенно в сочетании с ГКС (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, метилпреднизолон и др.).
Клинический опыт применения Темодала при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темодала при глиоме у пациентов старше 3 лет.
Следует избегать попадания содержимого капсулы Темодала на кожу и слизистые оболочки. При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
В период лечения Темодалом следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами. Такие побочные эффекты Темодала, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие:
Одновременный прием Темодала совместно с другими средствами угнетающими костномозговое кроветворение увеличивает риск миелосупрессии.
Прием Темодала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием Темодала с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов гистамина (циметидин, фамотидин, ранитидин, назитидин, роксатидин и пр.) или фенобарбиталом (см. валокордин) не изменяет клиренс темозоломида.
Вальпроевая кислота понижает клиренс темозоломида.
Исследований, направленных на выявление воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других лекарственных средств, не проводилось. Темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, поэтому его действие на фармакокинетику других препаратов маловероятно.

Условия хранения:
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре 2-30°С.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптеки: отпускается по рецепту.