Детромбин

Торговое название

Детромбин

Латинское название

Detrombin

Регистрационный номер

ЛП-№(000337)-(РГ-RU)

Фармакологическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия.

ATX

B01AB06 Надропарин

Действующее вещество (МНН)

Надропарин кальция

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения.

Описание

Бесцветный или от светло-желтого до коричневато-желтого цвета прозрачный или с легкой опалесценцией раствор.

Состав

1 мл раствора для подкожного введения содержит:
Действующее вещество: надропарин кальция - 9500 анти-ХА МЕ. Содержание надропарина кальция в шприцах / ампулах объемом 0.2 / 0.3 / 0.4 / 0.5 / 0.6 / 0.7 / 0.8 / 0.9 / 1.0 мл: 1900 / 2850 / 3800 / 4750 / 5700 / 6650 / 7600 / 8550, 9500 анти-ХА МЕ соответственно.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор 0.1% (для коррекции рН) или хлористоводородной кислоты раствор 0.1 М (для коррекции рН), вода для инъекций.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения.
По 0.2 мл, 0.3 мл, 0.4 мл, 0.5 мл, 0.6 мл, 0.7 мл, 0.8 мл, 0.9 мл, 1 мл в шприцы стеклянные стерильные, градуированные или без градуировки; с иглой, защитным колпачком, дополнительным автоматическим или неавтоматическим устроством для защиты иглы после использования шприца или без него. По 2 шприца в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или полиэтилентерефталатной и пленки полимерной или полипропиленовой, или полиэтиленовой. По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок по 2 шприца вместе с листком-вкладышем в пачке из картона. Пачка с двух сторон заклеена наклейками из самоклеящегося материала для контроля вскрытия или без наклеек.
По 0.2 мл, 0.3 мл, 0.4 мл, 0.5 мл, 0.6 мл, 0.7 мл, 0.8 мл, 0.9 мл, 1 мл в ампулы бесцветного стекла с цветным кольцом разлома или с цветной точкой и насечкой. На ампулы дополнительно наносят одно, два или три цветных кольца или без дополнительных цветных колец. По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и пленки полимерной или без пленки. 1 контурная ячейковая упаковка по 3 или 5 ампул; 2 контурные ячейковые по 5 ампул вместе с листком-вкладышем в пачке из картона. Пачка с двух сторон заклеена наклейками из самоклеящегося материала для контроля вскрытия или без наклеек.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Срок годности

2 года. Не применяйте препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ФАРМФИРМА СОТЕКС, ЗАО, Россия

Производитель

СОТЕКС, ЗАО, Россия

Представительство

ФАРМФИРМА СОТЕКС, ЗАО, Россия

Фармакологические свойства 

Надропарин кальция (активное вещество препарата Детромбин) является антикоагулянтным средством из группы гепаринов.
Детромбин является биоаналогом, полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 Да.
Надропарин кальция - низкомолекулярный гепарин (НМГ), является средством профилактики образования тромбов и средством лечения тромбозов. Препятствует образованию тромбов в системе кровообращения (при профилактическом назначении) и препятствует увеличению существующих тромбов. Снижение активности свертывания крови и образования тромбов (антикоагулянтный эффект) препарата Детромбин обеспечен различными механизмами, включая снижение вязкости крови и влиянием на тромбоциты и белки крови, участвующие в образовании тромбов.
Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (AT III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина кальция. Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с ингибирующей активностью в отношении фактора IIа (тромбина). Обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью. По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе исследования I фазы проведено изучение сравнительной фармакокинетики / фармакодинамики, безопасности и переносимости препаратов Детромбин и Фраксипарин. В исследовании была подтверждена фармакодинамическая эквивалентность, а также эквивалентность по анти-Ха и анти-IIа-факторной активности. Во время проведения клинического исследования было зарегистрировано 10 нежелательных явлений (НЯ) у 9 добровольцев, все зарегистрированные НЯ являлись отклонениями лабораторных показателей от нормы. Все 10 НЯ были легкой степени тяжести. Связь НЯ с исследуемыми препаратами была оценена как вероятная. 8 НЯ разрешились выздоровлением / прекращением НЯ, по 2 НЯ исход неизвестен. Все возникшие НЯ не потребовали проведения медикаментозного лечения.

Фармакокинетика 

Фармакокинетические свойства препарата Детромбин определяются на основе биологической активности, т. е. измерения анти-Ха-факторной активности.
Абсорбция
После подкожного (п/к) введения максимальная анти-Ха активность (Сmах) достигается приблизительно через 3 - 5 часов (Тmax). Биодоступность практически полная (около 98%). После внутривенного (в/в) введения максимальная анти-Ха-активность достигается менее чем через 10 минут, и период полувыведения (T1/2) составляет около 2 часов.
Элиминация
T1/2 после п/к введения составляет около 3,5 часов. Однако анти-Ха-активность сохраняется в течение минимум 18 часов после введения надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха ME.
Пациенты пожилого возраста
Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина кальция может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина кальция при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 36 - 43 мл/мин) площадь под кривой (AUC) и T1/2 были увеличены на 52 и 39% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина кальция был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10 - 20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95 и 112% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3 - 6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были увеличены на 62 и 65% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений.

Показания 

Препарат Детромбин применяется у взрослых для профилактики и лечения следующих заболеваний / состояний:
- лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей;
- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
- профилактика тромбоэмболических осложнений:
  * при общехирургических и ортопедических вмешательствах;
  * у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии;
- профилактика свертывания крови во время гемодиализа.
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, обратитесь к своему лечащему врачу.

Противопоказания 

Не применяйте препарат Детромбин если у Вас:
- аллергия (гиперчувствительность) на надропарин кальция или любые другие компоненты препарата Детромбин;
- наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина кальция;
- тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция;
- признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
- органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
- внутричерепное кровоизлияние;
- острый инфекционный эндокардит;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих надропарин кальция с целью лечения тромбоэмболий и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
- травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
- местная и регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих надропарин кальция с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Дети и подростки
Не применяйте препарат Детромбин детям от 0 до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения у детей и подростков не установлены.

С осторожностью 

Перед применением препарата Детромбин проконсультируйтесь с лечащим врачом. Обязательно предупредите Вашего лечащего врача, если какое-либо из нижеуказанных пунктов относится к Вам:
- нарушение работы печени, печеночная недостаточность;
- нарушение работы почек, почечная недостаточность;
- повышенное артериальное давление (тяжелая артериальная гипертензия);
- язва желудка или 12-перстной кишки или другие заболевания с повышенным риском кровотечения в анамнезе;
- заболевания сосудов глаз (хориоретинальные сосудистые заболевания);
- послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
- при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней);
- несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
- применение в комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагрегантные средства;
- пожилой возраст;
- пациенты с массой тела менее 40 кг;
- проведение спинальной или эпидуральной анестезии (так как есть риск развития гематомы), спинномозговая пункция (прокол в области поясницы в диагностических целях или для обезболивания), в т.ч. недавно перенесенная;
- при длительном применении высоких доз низкомолекулярных гепаринов нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно если у Вас имеется повышенный риск развития остеопороза (прогрессирующие заболевания скелета, при котором утеньшается плотность костей, они становятся более хрупкими, повышается риск переломов).

Беременность и грудное вскармливание 

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата Детромбин проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Препарат Детромбин следует применять при беременности и в период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Беременность
Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция. Следует избегать применения надропарина кальция в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Применять надропарин кальция в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Согласно имеющимся данным исследований надропарина кальция у женщин во время беременности, данных о негативном влиянии на плод (в том числе развития врожденных пороков) не было выявлено. Однако для оценки влияния надропарина кальция необходимы дальнейшие исследования. При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.
Лактация
В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина кальция в грудное молоко, хотя всасывание надропарина кальция у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение препарата Детромбин в период грудного вскармливания не противопоказано.
Фертильность
Данные клинических исследований о влиянии надропарина кальция на возможность к деторождению (фертильность) отсутствуют.

Способ применения и дозы 

Раствор Детромбин следует вводить только подкожно или внутривенно болюсно. Запрещено вводить препарат внутримышечно. Препарат Детромбин самостоятельно может вводиться подкожно. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа.
Рекомендуемая доза
Дозу препарата Детромбин и частоту введения может подобрать только врач. Доза препарата определяется индивидуально и зависит от основного и сопутствующих заболеваний, Вашего возраста и веса. Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Профилактика тромбоэмболических осложнений
При общехирургических вмешательствах
Рекомендованная доза препарата Детромбин составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) подкожно за 2 - 4 часа до операции. Затем препарат вводят 1 раз в день в течение всего периода риска тромбообразования (но, не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.
При ортопедических вмешательствах
Дозировка препарата Детромбин зависит от массы тела. Назначают подкожно из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, дозировка зависит от массы тела пациента (указана в таблице) и может быть увеличена до 50% на 4-ый послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 часов до операции, 2-ая доза - через 12 часов после завершения операции. Далее препарат Детромбин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода риска тромбообртзования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.
Дозирование препарата Детромбин при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах:

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии
Препарат Детромбин назначают подкожно 1 раз в сутки. Доза зависит от массы тела пациента (указана в таблице). Препарат применяют в течение всего периода риска тромбообразования.
Дозирование препарата Детромбин при профилактике тромбоэмболических осложнений пациентов с высоким риском тромбообразования:

Для пожилых пациентов целесообразно снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха ME).
Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей
При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия надропарином кальция должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели Международного Нормализованного Отношения (МНО). Препарат Детромбин назначают подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента (указана в таблице, из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела).
Дозирование препарата Детромбин при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей:

Профилактика свертывания крови в системе искусственного кровообращения при гемодиализе
Доза препарата Детромбин должна быть установлена для каждого пациента индивидуально с учетом технических условий проведения диализа. Препарат вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-х часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. таблицу).
Начальные дозы препарата Детромбин при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе:

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять половинную дозу препарата для проведения диализа.
В случае, если сеанс диализа продолжается дольше 4 часов, препарат Детромбин может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться индивидуально в зависимости от наблюдаемых эффектов.
Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Начальная доза применяется как однократная внутривенная болюсная инъекция, последующие дозы вводятся подкожно. Дозы зависит от массы тела пациента (указаны в таблице из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела). Препарат Детромбин назначают подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца надропарин кальция назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг в сутки.
Дозирование препарата Детромбин при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q:

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения препаратом Детромбин рекомендуется провести оценку функции почек. При профилактике тромбоэмболических осложнении у пациентов пожилого возраста с высоким риском тромбообразования может потребоваться снижение дозы до 0,3 мл (2850 антиХа ME).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижение дозы не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина кальция, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений. Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25% - 33%. При профилактике тромбоэмболий у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза препарата Детромбин должна быть снижена на 25% - 33%. Препарат Детромбин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при лечении тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Пациенты с нарушением функции печени
Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.
Дети
В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения надропарина кальция у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение надропарина кальция детям и подросткам не рекомендуется.
Общие указания
Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов (НМГ), т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (МЕ или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина кальция с другими НМГ.
При лечении препаратом Детромбин должен проводиться клинический мониторинг количества тромбоцитов.
Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования надропарина кальция если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция.
Путь и способ применения
Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.
При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.
Подкожное введение
Инъекции желательно проводить в положении пациента "лежа". Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднебоковую, или заднебоковую поверхность живота.
Иглу необходимо ввести на всю длину, вертикально (не сбоку), в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.
Не следует массировать место инъекции после введения препарата.
Продолжительность применения
Продолжительность применения определяется врачом индивидуально, не прекращайте применение препарата без консультации с врачом.
Если Вы забыли применить препарат Детромбин
Если прием препарата пропущен, введите следующую дозу сразу, как только вспомнили, что пропустили введение препарата. Не применяйте двойную дозу, чтобы компенсировать пропуск введения.
Инструкция по самостоятельному выполнению подкожной инъекции препарата Детромбин
1. Выберите место для проведения инъекции в право или левой части живота. Оптимальный участок для инъекций - 5-6 см справа или слева от пупка.
2. Тщательно вымойте мыльным раствором руки и участок живота, куда Вы будете вводить препарат. Высушите их.
3. Примите удобное положение "сидя" или "лежа". Место инъекции должно хорошо просматриваться.
4. Недопустимо введение препарата в измененные участки кожного покрова (рубцы, кровоподтеки, раны). При многократных инъекциях следует чередовать участки кожи (например, один день справа, один день - слева от пупка).
5. Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.
6. Вскройте упаковку одноразового шприца с препаратом Детромбин. Достаньте шприц и снимите с иглы защитный колпачок. После снятия колпачка не допускайте соприкосновения иглы с посторонними предметами. Помните: игла стерильная! Шприц готов к использованию. Не нажимайте на поршень шприца для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Не разбирайте конструкцию шприца! Удерживайте шприц в руке указательным и средним пальцами, большой палец положите на поршень, не нажимая на него. Большим и указательным пальцами другой руки сформируйте складку кожи в месте, которое Вы обработали спиртовой салфеткой. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.
7. Введите иглу шприца на всю её длину в кожную складку вертикально под утлом 90°.
8. Нажмите большим пальцем на поршень шприца для введения препарата в подкожную жировую ткань живота. Плавно введите весь препарат, содержащийся в шприце.
9. Отпустите кожную складку. Если Вы использовали предварительно заполненный шприц с защитной системой иглы, то после введения препарата защитный механизм автоматически закроет иглу. Он активируется только после полного опустошения шприца.
10. После введения препарата место инъекции не растирайте!
При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции.
Несовместимость
Не смешивать с другими лекарственными препаратами, не разводить перед введением.

Передозировка 

Если Вы приняли больше препарата Детромбин, чем следовало, сообщите об этом лечащему врачу.
Симптомы
Основным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Необходимо следить за количеством тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу надропарина кальция.
Лечение
Рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина кальция сохраняется. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Побочное действие 

Препарат Детромбин может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: кровотечение (геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска); редко: тромбоцитопения, включая гепарининдуцированную тромбоцитопению, тромбоцитоз; очень редко: эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.
Со стороны иммунной системы: очень редко: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции, бронхоспазм), анафилактоидные реакции.
Со стороны обмена веществ: очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гипоальдостеронизмом, индуцированная гепарином или его производными у пациентов из группы риска.
Со стороны половых органов: очень редко: приапизм.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко: кожная сыпь, крапивница, эритема, кожный зуд.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ и/или аспартатаминотрансфераза, АСТ), как правило, транзиторное.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: гематомы в месте инъекции (в некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина; эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления); часто: реакции в месте инъекции; редко: кальциноз в месте инъекции (кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например у пациентов с хронической почечной недостаточностью); очень редко: некроз в месте инъекции.
Прекратите применение препарат Детромбин и немедленно сообщите врачу если Вы заметили какие-либо из следующих нежелательных реакций:
- Кровотечения, в том числе тяжелые. В некоторых случаях кровотечения могут быть скрытыми (например, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся, например, общей слабостью, бледностью, понижением артериального давления, головокружением и увеличением частоты пульса).
- Снижение количества тромбоцитов, связанное с применением гепарина или надропарина кальция (гепарин-индуцированная тромбоцитопения, ГИТ)
- Анафилактоидные реакции (аллергические реакции, которые могут возникнуть при первом введении препарата) или другие реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек, бронхоспазм, отек лица, слизистой полости рта, языка, гортани с затруднением дыхания.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке вкладыше. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза–риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Особые указания и меры предосторожности 

Перед применением препарата Детромбин полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения. Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз. Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат Детромбин назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ)
Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), в течение всего курса лечения надропарином кальция необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. Если на фоне лечения надропарином кальция происходит снижение количества тромбоцитов, следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Ваш врач будет периодически назначать анализ крови, в том числе для определения количества тромбоцитов.
Сообщалось о редких случаях ГИТ, в т.ч. тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:
- при тромбоцитопении;
- при значительном уменьшении количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с нормальными показателями);
- при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
- при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;
- при ДВС-синдроме.
В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг количества тромбоцитов. Применение препарата Детромбин при этом следует прекратить.
Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21-го дня лечения.
При наличии ГИТ в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение препаратом Детромбин может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение количества тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Детромбин следует немедленно прекратить.
Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за количеством тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата. Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.
Следует проявлять осторожность при назначении препарата Детромбин в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:
- печеночная недостаточность;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- история язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;
- хориоретинальные сосудистые заболевания;
- послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;
- пожилой возраст;
- пациенты с массой тела менее 40 кг.
Лабораторный мониторинг
Контроль количества тромбоцитов у пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин (НМГ) и имеющих факторы риска ГИТ. Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:
После хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца необходим регулярный биологический мониторинг, так как заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет 0,1% и даже > 1%. Определение количества тромбоцитов необходимо проводить:
- до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;
- 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);
- 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.
При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:
- при наличии в анамнезе терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ за последние 6 месяцев, ввиду заболеваемости ГИТ > 0,1% и даже > 1%;
- при наличии сопутствующих заболеваний, ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.
В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (< 0,1%), определение количества тромбоцитов необходимо проводить:
- до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала терапии;
- при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии).
Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.
Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении тромбоцитов до количества < 150000/мм^3 (150 х 10^9/л) или на 30% - 50% по сравнению с исходным значением. При легкой почечной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата Детромбин.
Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30% - 50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как количество тромбоцитов достигнет критического порогового значения.
В случае снижения количества тромбоцитов необходимо:
- немедленно оценить динамику тромбоцитопении;
- прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение количества тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;
- провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.
Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.
В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации количества тромбоцитов, так как в противном случае существует риск усиления тромбопенического эффекта.
Замена гепарина антагонистами витамина К
Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля за действием антогонистов витамина К (АВК). Так как полное действие антагонистов витамина К проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения значения Международного Нормализованного Отношения (МНО), допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.
Пациенты с нарушением функции почек
Так как надропарин кальция в основном выводится почками, то у пациентов с нарушением функции почек присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. При легкой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу препарата Детромбин. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии.
Пациенты пожилого возраста
Перед началом лечения препаратом Детромбин у пациентов пожилого возраста необходимо оценить функцию почек.
Дети
В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения надропарина кальция у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем применение препарата Детромбин детям и подросткам не рекомендуется.
Повышение концентрации калия в крови (гиперкалиемия)
Гепарин или надропарин кальция могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения концентрации калия в крови, например, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию, например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.
Спинальная и эпидуральная анестезия / спинномозговая пункция
Надропарин кальция следует применять с осторожностью и после тщательного индивидуального анализа соотношения риска и пользы у пациентов после люмбальной пункции, спинальной или эпидуральной анестезии (прокол в области поясницы в диагностических целях или для обезболивания). Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после использования надропарина кальция, приводящих к неврологическим расстройствам, в том числе длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут увеличить риск кровотечения, таких как НПВП, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.
Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:
- у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
- у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.
Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 часов между введением надропарина кальция в профилактических дозах или 24 часа - в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.
Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антиагрегантные средства
При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение препарата Детромбин с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства (препараты, препятствующие тромбоомбразованию и действующие на тромбоциты), т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное наблюдение. В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин кальция применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сути.
Некроз кожи
О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.
Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)
Применение надропарина кальция для снижения риска тромбозов и эмболий (профилактики тромбообразования) у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность, применение препарата Детромбин для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата Детромбин для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.
Низкая масса тела
Перед началом лечения препаратом Детромбин необходимо оценить функцию почек у пациентов с низкой массой тела.
Пациенты с ожирением
У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз надропарина кальция не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ > 30 кг/м^2), и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.
Утилизация
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Соблюдение этих мер поможет защитить окружающую среду.

Влияние на способность управлять механизмами 

Нет данных о влиянии препарата Детромбин на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие 

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.
Гиперкалиемия
Применение некоторых препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии (повышение содержания калия в крови). К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРА II), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП с обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием), гепарины (низкомолекулярные гепарины, нефракционированный гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска. При комбинации перечисленных выше препаратов с препаратом Детромбин повышается риск развития гиперкалиемии.
Нерекомендуемые комбинации
Применение препарата Детромбин не рекомендуется пациентам, принимающим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:
- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты;
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС) для системного применения;
- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тирофибан);
- декстран 40 (угнетает активность тромбоцитов).
Совместное применение надропарина кальция с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, так как салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол). В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин кальция применяли в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сутки. При необходимости совместного применения препарата Детромбин с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Следует с осторожностью назначать препарат Детромбин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты (например, варфарин), т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.
При замене препарата Детромбин пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение препарата Детромбин до стабилизации Международного Нормализованного Отношения (МНО) до требуемого значения.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Совместное применение надропарина кальция с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.