Молнупиравир

Торговое название

Молнупиравир Герофарм

Латинское название

Molnupiravir-Geropharm

Регистрационный номер

ЛП-008167

Фармакологическая группа

Противовирусные препараты.

ATX

J05AX Прочие противовирусные препараты

Действующее вещество (МНН)

Молнупиравир

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Твердые непрозрачные капсулы белого цвета размера "0" цилиндрической формы с полусферическими концами, содержащие смесь гранул и порошка белого или почти белого цвета.

Состав

1 капсула содержит:
Действующее вещество: молнупиравир - 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101 - 134.5 мг, кроскармеллоза натрия - 14.36 мг, гипролоза - 11.5 мг, магния стеарат - 3.64 мг.
Капсула: гипромеллоза, каррагинан, титана диоксид, калия ацетат.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 200 мг.
По 10, 40 или 50 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой со слоем силикагеля и контролем первого вскрытия или по 10, 40 или 50 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, внутрь банки помещают влагопоглотитель (силикагель) и укупоривают крышками с контролем первого вскрытия.
Банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного или импортного, разрешенного к применению в РФ. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ГЕРОФАРМ, ООО, Россия

Производитель

ГЕРОФАРМ, ООО, Россия

Представительство

ГЕРОФАРМ, ООО, Россия

Фармакологические свойства 

Молнупиравир (активное вещество препарата Молнупиравир-Герофарм) - противовирусное средство.
Молнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до рибонуклеозидного аналога N-гидроксицитидина (NHC), подвергающегося фосфорилированию в клетках с образованием фармакологически активного рибонуклеозид трифосфата (NHC-TP). NHC-TP действует по механизму, известному как "катастрофа ошибок" в процессе репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.
Противовирусная активность
В эксперименте на культуре клеток NHC был активен против SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EC50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 032 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладает примерно одинаковой активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 B. 1.1.7 (Альфа), B. 1.351 (Бета), P.1 (Гамма) и B. 1.617.2 (Дельта) со значениями EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно. При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro.
Клинических исследований взаимосвязи между NHC и внутриклеточным NHC-TP и противовирусной эффективностью не проводилось.
Резистентность
В клинических исследованиях Фазы 2 по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен у SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования на культуре клеток по изучению мутаций, приводящих к резистентности SARS-CoV-2 к NHC, не завершены.

Фармакокинетика 

Молнупиравир представляет собой 5’-изобутиратное пролекарство, которое подвергается гидролизу с образованием NHC раньше, чем достигает системного кровотока. Фармакокинетика NHC примерно одинакова у здоровых людей и пациентов с COVID-19. Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после приёма 800 мг молнупиравира каждые 12 часов:

* - значения были получены на основании популяционного ФК анализа.
** - значения были получены в исследовании Фазы 1 у здоровых добровольцев.
Всасывание
После перорального приема 800 мг молнупиравира два раза в сутки медиана времени до достижения пиковых концентраций NHC в плазме (Tmax) составила 1,5 часа. У здоровых добровольцев прием однократной дозы молнупиравира 200 мг одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению пиковых концентраций NHC (Сmax) на 35 %, AUC значимо не изменялась.
Распределение
NHC не связывается с белками плазмы.
Выведение
Эффективный период полувыведения NHC составляет приблизительно 3,3 часа. Доля препарата, экскретируемая с мочой в виде NHC, составила ≤ 3% от дозы у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, раса и возраст
Популяционный ФК анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Пациенты детского возраста
Препарат Молнупиравир-Герофарм не изучался у пациентов детского возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью
Экскреция через почки не является значимым путём выведения NHC. У пациентов с любой степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. В популяционном ФК анализе лёгкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м^2 или на гемодиализе не изучалась.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. По данным доклинических исследований не ожидается, что печёночный путь элиминации будет значимым путём выведения NHC; поэтому нарушение функции печени, скорее всего, не будет влиять на экспозицию NHC. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Показания 

Препарат Молнупиравир-Герофарм применяется для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к молнупиравиру или к любому из вспомогательных веществ препарата Молнупиравир-Герофарм;
- беременность или планирование беременности;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью 

Препарат Молнупиравир-Герофарм применяют с осторожностью (необходим контроль биохимических показателей крови):
- у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м^2);
- у пациентов с нарушением функции печени.

Беременность и грудное вскармливание 

Беременность
Данные по применению препарата Молнупиравир-Герофарм у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7,5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека. Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека. Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинический дозе у человека. Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности. Молнупиравир противопоказано принимать во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надёжные методы контрацепции. При назначении молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема лекарственного препарата и после его окончания в течение 4 дней.
Период грудного вскармливания
Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребёнка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы препарата Молнупиравир-Герофарм.
Фертильность
На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок. В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата Молнупиравир-Герофарм и в течение 3 месяцев после его окончания.

Способ применения и дозы 

Капсулы Молнупиравир-Герофарм принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды (стакан воды), независимо от приема пищи, не вскрывая, не измельчая, не разжевывая капсулы. Применение возможно только под наблюдением врача.
Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования: рекомендуемая доза составляет 800 мг (4 капсулы по 200 мг) внутрь 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в течение 5 дней. Суточная доза составляет 1600 мг. Лечение препаратом Молнупиравир-Герофарм должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.
В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корректировать дозу препарата.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата.
Дети и подростки до 18 лет
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Молнупиравир-Герофарм у детей и подростков до 18 лет.

Передозировка 

Нет данных о случаях передозировки препарата Молнупиравир-Герофарм.
В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с учетом состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации молнупиравира.

Побочное действие 

По данным промежуточного анализа исследования Фазы 3 у пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19, получавших лечение молнупиравиром (n = 386), наиболее частыми нежелательными реакциями (у ≥ 1% пациентов), зарегистрированными во время лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели 1 (легкую) степень или 2 (умеренную) степень.
Ниже представлены нежелательные реакции (HP), отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. HP классифицированы по частоте и классу систем и органов. Частота HP представлена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, тошнота; нечасто: рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: сыпь, крапивница.

Особые указания и меры предосторожности 

Препарат Молнупиравир-Герофарм зарегистрирован по процедуре регистрации лекарственных препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению лекарственного препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение лекарственного препарата возможно только под наблюдением.
Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения
Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст > 60 лет, ожирение (ИМТ >30 кг/м^2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.
Беременность, грудное вскармливание, фертильность
Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Молнупиравир-Герофарм нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. При назначении препарата женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата Молнупиравир-Герофарм и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможностей развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы препарата Молнупиравир-Герофарм.
В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.
Пропущенная доза
Если пациент пропустил дозу препарата Молнупиравир-Герофарм в течение. 10 часов с момента, когда он обычно принимается, пациент должен как можно раньше принять препарат и вернуться к обычному режиму дозирования. Если пациент пропускает дозу и не принимает препарат более чем через 10 часов, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу и взамен принять следующую дозу в обычное запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу или принимать пропущенную дозу в таком случае.
Нарушение функции почек
Выведение почками не является значимым путем элиминации NHC. Пациентам не нужно менять дозу при любой степени почечных нарушений. В популяционном анализе фармакокинетики, легкое или средней степени нарушение почек не имело значительного влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC не изучалась у пациентов с расчетной СКФ менее чем 30 мл/мин или на диализе.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени. Данные доклинических исследований показывают, что элиминация печенью не должна оказаться важным путем выведения NHC, поэтому нарушения функции печени маловероятно повлияют на NHC. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Молнупиравир-Герофарм у пациентов с нарушениями функции печени.
Натрий
Препарат Молнупиравир-Герофарм содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капсул, поэтому можно считать, что он не содержит натрия.

Влияние на способность управлять механизмами 

Исследований по изучению влияния препарата Молнупиравир-Герофарм на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие 

Из-за ограниченного объема доступных данных не было выявлено взаимодействия препарата Молнупиравир-Герофарм с другими лекарственными средствами.
Клинические исследования взаимодействия с молнупиравиром не проводились.
Молнупиравир гидролизуется до NHC до попадания в системный кровоток. Захват NHC и метаболизм до NHC-TP проходит по тем же путям, которые вовлечены в эндогенный метаболизм пиримидинов. NHC не является субстратом важных ферментов или транспортеров метаболизма препаратов. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или стимуляторами важных ферментов или ингибиторами важных транспортеров препаратов.
Таким образом, потенциал молнупиравира или NHC для взаимодействия с сопутствующими препаратами является сомнительным.