Розулип

Торговое название

Розулип

Латинское название

Rosulip

Регистрационный номер

ЛП-000799

Фармакологическая группа

Гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы.

ATX

C10AA Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы
C10AA07 Розувастатин

Действующее вещество (МНН)

Розувастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой Е на одной стороне таблетки и номера 591 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетки 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой Е на одной стороне таблетки и номера 592 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой Е и номера 593 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетки 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой Е и номера 594 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Состав

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: розувастатин - 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг (в форме розуваетатин цинка - 5.34 мг, 10.68 мг, 21.36 мг и 42.72 мг).
Вспомогательные вещества: лудипресс - 65.16 / 130.32 / 260.64 / 521.28 мг (лактозы моногидрат - 93%, повидон - 3.5%, кросповидон - 3.5%), кросповидон - 3.75 / 7.5 / 15 / 30 мг, магния стеарат - 0.75 / 1.5 / 3 / 6 мг.
Оболочка: опадрай II белый 85Р18422 - 1.9 / 3.8 / 7.5 / 15 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 25%, макрогол 3350 - 20.2%, тальк - 14.8%).

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.
По 7 таблеток в блистере из комбинированной пленки соld (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевой фольги.
По 2, 4, 8 или 12 блистеров вместе с инструкцией но применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ЭГИС фармацевтический завод, ЗАО, Венгрия

Производитель

EGIS PHARMACEUTICALS Plc, Венгрия

Представительство

ЭГИС фармацевтический завод, ЗАО, Венгрия

Фармакологические свойства 

Розувастатин (активное вещество препарата Розулип) - гиполипидемическое средство, селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, катализирующего преобразование 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником холестерина (Хс).
Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, за счет чего усиливается поглощение и катаболизм ЛПНП, а также подавляется синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Розувастатин снижает повышенную концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Кроме того, розуваетатин снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП), триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А1 (АпоА1). Также розувастатин снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА1.
Терапевтический эффект препарата Розулип проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме.
Безопасность и эффективность розувастатина в детской популяции не доказаны. Для этой категории пациентов опыт применения препарата Розулип ограничивается небольшим количеством пациентов (возрастом 8 лет и старше) с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика 

Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата Розулип внутрь. Абсолютная биодоступпость составляет примерно 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП). Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2С9. Изоферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой концентрация-время (АUС) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUС и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение экспозиции розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарат Розулип, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRР (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и АВСG2 (ВСRР) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (АUС) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1В1 С.521ЕТ и АВСG2 с.421СС.

Показания 

Показания для применения препарата Розулип:
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксену) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
- гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение концентрации липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны;
- гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
- для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, в том числе, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
- профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляции) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (> 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания 

Для таблеток Розулип 10 мг и 20 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину и другим компонентам препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность;
- период лактации;
- отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
- детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия достаточных клинических данных эффективность и безопасность не установлены);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Розулип содержит лактозу).
Для таблеток Розулип 40 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину и другим компонентам препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует;
- одновременный прием циклоспорина;
- наличие факторов риска развития миопатии или рабдомиолиза:
  * почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
  * гипотиреоз;
  * личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
  * миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  * чрезмерное употребление алкоголя;
  * состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
  * одновременный прием фибратов;
  * пациенты азиатской расы;
- беременность;
- период лактации;
- отсутствие адекватных методов контрацепции женщинам с сохранной репродуктивной функцией;
- детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия достаточных клинических данных эффективность и безопасность не установлены);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью 

С осторожностью следует применять препарат Розулип в форме таблеток 10 и 20 мг:
- при наличии риска развития миопатии или рабдомиолиза:
  * почечная недостаточность;
  * гипотиреоз;
  * личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
  * предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  * чрезмерное употребление алкоголя;
  * состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
  * пациенты азиатской расы;
- пациенты старше 65 лет;
- одновременный прием с фибратами;
- заболевания печени в анамнезе;
- сепсис;
- артериальная гипотензия;
- обширные хирургические вмешательства, травмы;
- тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;
- неконтролируемые судорожные припадки.
С осторожностью следует применять препарат Розулип в форме таблеток 40 мг:
- пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- заболевания печени в анамнезе;
- сепсис;
- артериальная гипотензия;
- обширные хирургические вмешательства, травмы;
- тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;
- неконтролируемые судорожные припадки.

Беременность и грудное вскармливание 

Препарат Розулип противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При диагностировании беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Поскольку холестерин и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата Розулип в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы 

Таблетки Розулип принимают внутрь, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой. Препарат Розулип может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи.
До начала терапии препаратом Розулип пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Розулип 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.
В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели.
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, после титрации дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, у которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.
После 2 - 4-х педель терапии и/или при повышении дозы препарата Розулип необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пожилые пациенты
Для лечения пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) применение препарата Розулип противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК менее 30 - 60 мл/мин). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Розулип противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розулип данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и АВСG2 (ВСRР) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (АUС) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1В1 c.521ТТ и АВСG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розулип составляет 20 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать па предрасположенность к развитию миопатии. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и ВСRР). При совместном применении препарата Розулип с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с траспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением с препаратом Розулип, оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розулип и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Передозировка 

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке препарата Розулип рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня креатинфосфокиназы (КФК). Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Побочное действие 

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Розулип, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер. Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Иммунная система: редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Эндокринная система: часто: сахарный диабет 2-го типа.
Со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто: запор, тошнота, боли в животе; редко: панкреатит.
Со стороны кожных покровов: нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.
Прочие: часто: астенический синдром.
Со стороны мочевыводящей системы: у пациентов, получавших Розулип, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10 - 20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: при применении препаратов розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные показатели: при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.
Постмаркетинговое применение
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении розувастатина:
Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты: тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительного тракта: очень редко: желтуха, гепатит; редко: повышение активности печеночных трансаминаз; неуточненной частоты: диарея.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко: артралгия; неуточненной частоты: иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны центральной нервной системы: очень редко: потеря или снижение памяти; неуточненной частоты: периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы: неуточненной частоты: кашель, одышка.
Со стороны мочевыводящей системы: очень редко: гематурия.
Со стороны кожных покровов и подкожножировой клетчатки: неуточненной частоты: синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: неуточненной частоты: гинекомастия.
Прочие: неуточненной частоты: периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов. Изменения в сухожилиях, иногда осложняющиеся их разрывом.

Особые указания и меры предосторожности 

Почечные эффекты
У пациентов, получавших высокие дозы препарата Розулип (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении препарата Розулип во всех дозировках и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5 - 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении препарата Розулип, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии и рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Розулип и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанием назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розулип и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розулип в дозе 40 мг совместно с фибратами.
Через 2 - 4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень
Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розулип следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розулип следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розулип.
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы отмечено увеличение экспозиции розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европейцев.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.
Лактоза
Препарат Розулип не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2-го типа
У пациентов, относящихся к группе риска (с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л, с индексом массы тела > 30 кг/м, с повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией) терапия препаратом Розулип ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Влияние на способность управлять механизмами 

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Розулип на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).

Взаимодействие 

Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и ВСRР. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина АUС розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Препарат Розулип противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению АUС (0-24) и Сmах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и АUС розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приеме препарата Розулип с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата Розулип 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.
Эзетимиб
Одновременное применение препарата Розулип в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением АUС розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розулип и эзетимибом.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению АUС розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома P450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина
Дозу препарата Розулип следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розулип должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розулип так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розулип при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром и атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина
АUС, данные приведены в порядке убывания; результаты опубликованных клинических исследований:

Влияние применения розувастатина на другие препараты
Антагонисты витамина К
Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.
Пероральные контрацептивы, гормонозаместительная терапия
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUС этинилэстрадиола и АUС норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Розулип и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Дигоксин
Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.