Информация о препарате «Микофенолат» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Микофенолат
Заказать Микофенолат в аптеках Москвы.
Инструкции:
Микофенолат / Микофенолат-Тева, Капсулы
Торговое название
Микофенолат / Микофенолат-Тева
Латинское название
Mycophenolate-Teva
Регистрационный номер
ЛП-001492
Фармакологическая группа
Иммунодепрессивное средство.
ATX
L.04.A.A Селективные иммунодепрессанты
Действующее вещество (МНН)
Микофенолата мофетил
Лекарственная форма
Капсулы.
Описание
Твердые желатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусом кремового цвета, на крышке черными чернилами нанесено М, на корпусе - 250.
Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.
Состав
1 капсула содержит:
Активное вещество: микофенолата мофетил - 250 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 30 мг, повидон - 7 мг, кроскармеллоза натрия - 10 мг, магния стеарат - 3 мг.
Капсула: крышка: индигокармин (Е132) - 0.011 мг, титана диоксид (Е171) - 0.671 мг, желатин q.s. - 30.4 мг; корпус: краситель железа оксид красный (Е172) - 0.169 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.068 мг, титана диоксид (Е171) - 0.608 мг, желатин q.s. - 45.6 мг; чернила: шеллак - 24-27%, краситель железа оксид черный (Е172) - 24-28%, пропиленгликоль - 51.95-44.9%, калия гидроксид - 0.05-0.1%.
Форма выпуска и упаковка
Капсулы, 250 мг.
По 10 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ.
По 10 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Владелец РУ
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль
Производитель
TEVA Pharmaceutical Works Private Ltd. Co., Венгрия
Представительство
Тева, Израиль
Фармакологические свойства
Микофенолата мофетил (активное вещество препарата Микофенолат-Тева) - иммунодепрессивное средство, селективный иммунодепрессант. Представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты.
Микофеноловая кислота - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет de novo синтез гуанозиновых нуклеотидов, не встраиваясь в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, микофеноловая кислота оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После приема препарата Микофенолат-Тева внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила (ММФ) с образованием микофеноловой кислоты (МФК) - активного метаболита. Биодоступность ММФ при приеме внутрь в соответствии с площадью под кривой концентрация-время МФК (AUC МФК) составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном (в/в) введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки у пациентов после аллотрансплантации почки. Однако максимальная концентрация (Сmax) МФК при приеме внутрь во время еды снижается на 40%. После приема внутрь ММФ в плазме не определяется. Как результат кишечно-печеночной рециркуляции примерно через 6 - 12 часов после приема ММФ наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. Уменьшение AUC МФК примерно на 40% при одновременном применении колестирамина (4 г в сутки) свидетельствует о количественно значимой кишечно-печеночной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (МФКГ).
Выведение
После приема внутрь радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (менее 1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. Клинически значимые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ (более 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. В раннем периоде (до 40 дней) после аллотрансплантации почки, сердца или печени средние величины AUC МФК были примерно на 30% ниже, а Сmax МФК - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3 - 6 месяцев) после аллотрансплантации.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) при приеме внутрь одной разовой дозы ММФ AUC МФК была на 28 - 75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек, а AUC МФКГ в 3 - 6 раз больше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН), чем у пациентов с ХПН средней тяжести и пациентов с нормальной функцией почек, что согласуется с известными данными о выведении МФКГ почками. Исследований при многократном приеме разовых доз ММФ при тяжелой ХПН не проводилось.
У пациентов с задержкой восстановления функции почечного трансплантата в течение 12 часов после аллотрансплантации среднее значение AUC МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать сразу же после пересадки, а среднее значение AUC МФКГ было в 2 - 3 раза больше.
Пациенты с заболеваниями печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после приема внутрь ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) фармакокинетика не изучена.
Показания
Препарат Микофенолат-Тева применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Взрослые и дети с площадью поверхности тела > 1.25 м2 (примерный возраст старше 12 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.
Противопоказания
- повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу (ММФ), микофеноловой кислоте (МФК) и другим компонентам препарата Микофенолат-Тева;
- дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);
- одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался);
- дети с площадью поверхности тела < 1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет);
- беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);
- женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью
Препарат Микофенолат-Тева применяют с осторожностью:
- заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения;
- одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печеночную рециркуляцию.
Беременность и грудное вскармливание
Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании. Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8 - 10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева. Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения. Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолат-Тева. При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение микофенолата мофетилом (ММФ) в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
- пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
- аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного / среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
- пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23 - 27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4 - 5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила. У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности. По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45 - 49% в сравнении с частотой 12 - 33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Способ применения и дозы
Капсулы Микофенолат-Тева принимают внутрь.
Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата Микофенолат-Тева необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г микофенолата мофетила (ММФ) в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата Микофенолат-Тева необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата Микофенолат-Тева необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
Больным, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У больных пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки.
Дети
Профилактика отторжения трансплантата почки
У пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25 - 1,5 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г). При площади поверхности более 1,5 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).
Данные по безопасности и эффективности препарата Микофенолат-Тева у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Передозировка
Данные о передозировке микофенолата мофетила (ММФ) были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности ММФ. Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.
Лечение
При развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. Микофеноловую кислоту (МФК) нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях глюкуронида микофеноловой кислоты (МФКГ) в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Побочное действие
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4 - 1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6 - 3,2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0,7 - 2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (ЦМВ виремия / ЦМВ синдром у 13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥ 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет)
При лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные явления, отмеченные у ≥ 10% и у 3 - 10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени (после пересадки почки (n=991), после пересадки сердца (n=289), после пересадки печени (n=277)).
Инфекционные и паразитарные заболевания: 3 - 10%: инфекции, сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: ≥ 10%: анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; 3 - 10%: полицитемия, кровотечения, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.
Нарушения со стороны эндокринной системы: 3 - 10%: сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона), синдром Кушинга, гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: ≥ 10%: ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела; 3 - 10%: гиповолемия, жажда, дегидратация, алкалоз, гипоксия, подагра, похудание.
Нарушения со стороны нервной системы: ≥ 10%: головокружение (вертиго), головная боль, бессонница, сонливость, ажитация, тревога, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тремор, парестезии, гипертонус; 3 - 10%: сухость во рту, эмоциональная лабильность, расстройства мышления, галлюцинации, бред, делирий, психоз, нейропатия, гипестезии, судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: ≥ 10%: амблиопия; 3 - 10%: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения, кровоизлияния в глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: 3 - 10%: глухота, боль в ухе, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца: ≥ 10%: брадикардия, тахикардия, аритмия, сердцебиение, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; 3 - 10%: стенокардия, застойная сердечная недостаточность, обмороки, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, остановка сердца.
Нарушения со стороны сосудов: ≥ 10%: понижение и повышение артериального давления; 3 - 10%: вазодилатация, вазоспазм, ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, повышение венозного давления, тромбоз (в т.ч. артериальный).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ≥ 10%: ринит, синусит, фарингит, бронхит, усиление кашля, одышка, астма, пневмония, плевральный выпот, ателектаз; 3 - 10%: икота, усиление отделения мокроты, кандидоз дыхательных путей, изменение голоса, носовое кровотечение, кровохарканье, гипервентиляция, апноэ, отек легких, пневмоторакс, новообразования.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: ≥ 10%: диспепсия, анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, боли в животе, кандидоз слизистой оболочки полости рта, перитонит, асцит, грыжа; 3 - 10%: гингивит, гиперплазия десен, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кишечная непроходимость, поражение прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: ≥ 10%: повышение активности ферментов: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия, холестатическая желтуха, холангит, гепатит; 3 - 10%: нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ≥ 10%: сыпь, зуд, повышенная потливость, акне, простой герпес, опоясывающий лишай, труднозаживающие раны; 3 - 10%: выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, гипертрофия кожи (в т.ч. актанический кератоз), кожные язвы, геморрагии, целлюлит, везикуло-буллезная сыпь, абсцессы, отек мошонки, доброкачественные новообразования кожи, рак кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: ≥ 10%: боли в спине, боли в мышцах, мышечная слабость, судороги в ногах; 3 - 10%: боли в суставах, боли в шее, остеопороз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: ≥ 10%: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), некроз почечных канальцев, олигурия; 3 - 10%: альбуминурия, дизурия, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи, никтурия, пиелонефрит, гидронефроз, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез: 3 - 10%: импотенция.
Общие расстройства: ≥ 10%: астения, недомогание, лихорадка, озноб, боли в грудной клетке, отеки, инфекции, сепсис; 3 - 10%: бледность кожных покровов, гриппоподобный синдром, тазовая боль, боли в шее, отеки лица, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле).
Лабораторные и инструментальные данные: ≥ 10%: гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипергликемия, гипогликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипербилирубинемия, гиперурикемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в сыворотке крови, гипопротеинемия; 3 - 10%: гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гипохлоремия, повышение активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы в сыворотке крови.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Инфекции. Отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Со стороны органов пищеварения отмечены колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Аномалии развития, послеродовые и перинатальные состояния
В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
У пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Особые указания и меры предосторожности
Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении микофенолата мофетила (ММФ) как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию.
Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1.3 х 103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействие
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено.
ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов
Препарат Микофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН) следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки.
Коррекция дозы препарата Микофенолат-Тева больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Влияние на способность управлять механизмами
Во время применения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно развитие головокружения.
Взаимодействие
При одновременном применении микофенолата мофетила (ММФ) и ацикловира повышается концентрация обоих лекарственных средств в плазме при почечной недостаточности, что происходит за счет конкуренции в отношении канальцевой секреции.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, снижают всасывание ММФ.
После применения одноразовой дозы 1,5 г ММФ здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на кишечно-печеночную рециркуляцию.
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC МФК примерно на 30%. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению воздействия МФК на 30 - 50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.
По результатам исследования с разовым приемом внутрь рекомендованных доз ММФ и в/в введением ганцикловира существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Микофенолат-Тева нет необходимости. При одновременном применении ММФ и ганцикловира у пациентов с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль.
ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов и на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Триметоприм и сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на системное воздействие МФК при применении с одним из антибактериальных препаратов. Но применение ММФ в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC (0-48) МФК на 30% после однократного приема ММФ.
При одновременном применении с такролимусом AUC МФК увеличивается на 30%, AUC глюкуронида микофеноловой кислоты (МФКГ) уменьшается примерно на 20%, Сmax МФК не изменяется, Сmax МФКГ снижается на 20%, что может быть частично обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением кишечно-печеночной рециркуляции МФК. Повышение концентрации МФК после применении такролимуса было более выражено через 4 - 12 часов после приема. У пациентов, принимающих такролимус, доза препарата Микофенолат-Тева не должна превышать 1 г 2 раза в сутки.
При одновременном применении с рифампицином отмечено снижение воздействия МФК на 70% (AUC 0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких. Рекомендуется регулярный контроль концентрации микофеноловой кислоты (МФК) и коррекция дозы препарата Микофенолат-Тева для поддержания клинического эффекта при одновременном применении.
При одновременном применении севеламера и ММФ у взрослых и детей Сmax и AUC (0-12) МФК снижались на 30% и 25% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема препарата Микофенолат-Тева, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после приема внутрь ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.
Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.