Информация о препарате «Вальцит» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Заказать Вальцит в аптеках Москвы.
Инструкции:
Вальцит
Valcyte
П N015446/01
Противовирусное средство.
J.05.A.B.14 Валганцикловир
J.05.A.B Нуклеозиды и нуклеотиды
Валганцикловир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой VGC на одной стороне таблетки и 450 на другой стороне.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: валганцикловир - 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида - 496.3 мг).
Вспомогательные вещества: повидон К30 - 23.9 мг, кросповидон - 23.9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.8 мг, стеариновая кислота - 6 мг.
Оболочка: (гипромеллоза 2910-3 сП, гипромеллоза 2910-6 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172), полисорбат 80) - 18мг; допускается использование готовой смеси Opadry Pink 15В24005.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.
По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокого давления с завинчивающейся крышкой из полипропилена, открывающейся при нажатии. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы с пояснительными надписями. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой или другим уплотняющим материалом; горловина флакона для обеспечения контроля вскрытия герметично укупорена фольгой алюминиевой с ПВХ покрытием.
Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
PATHEON Inc., Канада
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Валганцикловир (действующее вещество препарата Вальцит) представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз.
Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6 - 24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов:
1 - конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;
2 - включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК.
Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC 50), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Вальцит.
Эффективность
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Препарат Вальцит продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Применение препарата Вальцит позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой концентрация-время (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.
Профилактика ЦМВ-инфекции
Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+) / ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R -)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит (900 мг в сутки), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.
Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит до 100-го дня после трансплантации.
Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.2% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит до 100-го дня, и 98.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11% в группе пациентов, получавших
валганцикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL 97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК- полимеразы (UL 54). Мутации гена UL 97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL 54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL 97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460 V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL 54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL 97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);
2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.
Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%]).
Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.
Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной
токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека. Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Фармакокинетические характеристики валганцикловира (активное вещество препарата Вальцит) изучались у ВИЧ- (вирус иммунодефицита человека) и ЦМВ- (цитомегаловирус) сероположительных пациентов, у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и цитомегаловирусным ретинитом (ЦМВ-ретинитом), и после трансплантации солидных органов. Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой концентрация-время (AUC 24) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC 24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1 - 2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1 - 2%.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Больные с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата Вальцит.
Больные с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира,
образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC 0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.
Показания для применения препарата Вальцит:
- лечение цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита) у взрослых больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом);
- профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.
- повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата Вальцит;
- тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл);
- тяжелая тромбоцитопения (абсолютное число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл);
- тяжелая анемия (концентрация гемоглобина ниже 80 г/л);
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
- детский возраст до 16 лет (профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска);
- детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)).
- повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру (из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности);
- пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата Вальцит не установлены).
Безопасность применения препарата Вальцит при беременности у человека не установлена. Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных. Во время лечения препаратом Вальцит женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания. При беременности назначения препарата Вальцит следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка.
Таким образом, решение об отмене препарата Вальцит или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования препарата Вальцит.
Стандартный режим дозирования
Препарат Вальцит следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток препарата Вальцит в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.
Терапия цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита)
Взрослые
Индукционная терапия цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита)
У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.
Поддерживающая терапия цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита)
После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.
Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации солидных органов
Взрослые
Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода. Больным, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Особые указания по дозированию
Больные с почечной недостаточностью
Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина. Коррекцию дозы препарата Вальцит у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже.
Клиренс креатинина (КК) рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:
Для мужчин КК = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0.011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])
Для женщин КК = 0.85 х показатель для мужчин.
Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии / профилактики |
≥ 60 | 900 мг 2 раза в сутки | 900 мг 1 раз в сутки |
40 - 59 | 450 мг 2 раза в сутки | 450 мг 1 раз в сутки |
25 - 39 | 450 мг 1 раз в сутки | 450 мг каждые 2 дня |
10 - 24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
< 10 | Не рекомендуется | Не рекомендуется |
У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее, чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом. Возможно, что передозировка препарата Вальцит может привести к увеличению нефротоксичности.
Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой препарата Вальцит можно путем гидратации и гемодиализа.
Передозировка ганцикловира при внутривенном введении
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Вальцит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематотоксичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови), желудочно-кишечная токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Данные клинических исследований
Опыт применения препарата Вальцит
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Вальцит. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Взрослые
Лечение цитомегаловирусного ретинита (ЦМВ-ретинита) у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Вальцит перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром внутривенно - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.
Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир (N=79) | Группа пациентов, получавших ганцикловир внутривенно (N=79) |
Диарея | 16% | 10% |
Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 11% | 6% |
Головная боль | 9% | 5% |
Слабость | 8% | 4% |
Тошнота | 8% | 14% |
Флебит и тромбофлебит | - | 6% |
Системы организма / описание НЯ | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода | |
Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально (n=126) | |
% | % | % | |
Со стороны пищеварительной системы | |||
Диарея | 38 | 30 | 29 |
Тошнота | 25 | 23 | 23 |
Рвота | 20 | 16 | 14 |
Боли в животе | 13 | 14 | 14 |
Запор | 6 | 20 | 20 |
Боли в верхних отделах живота | 6 | 9 | 6 |
Диспепсия | 4 | 12 10 | |
Вздутие живота | 2 | 6 | 6 |
Асцит | - | 9 | 6 |
Нарушение функции печени | 3 | 9 | 11 |
Со стороны организма в целом | |||
Лихорадка | 26 | 13 | 14 |
Утомляемость | 20 | 13 | 15 |
Отеки нижних конечностей | 5 | 21 | 16 |
Боли | 3 | 5 | 7 |
Отеки | 1 | 11 | 9 |
Периферические отеки | 1 | 6 | 7 |
Слабость | 4 | 6 | 6 |
Со стороны крови и лимфатической системы | |||
Нейтропения | 24 | 8 | 3 |
Анемия | 22 | 12 | 15 |
Тромбоцитопения | 5 | 5 | 5 |
Лейкопения | 4 | 14 | 7 |
Инфекционные осложнения | |||
Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 20 | 3 | 3 |
Фарингит / назофарингит | 12 | 4 | 8 |
Синусит | 10 | 3 | - |
Инфекции верхних дыхательных путей | 9 | 7 | 7 |
Грипп | 9 | - | - |
Пневмония | 7 | 4 | 2 |
Бронхит | 6 | - | 1 |
Пневмоцистная пневмония | 6 | ||
Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 11 | 9 |
Со стороны нервной системы | |||
Головная боль | 18 | 22 | 27 |
Бессонница | 14 | 20 | 16 |
Периферическая нейропатия | 7 | 1 | 1 |
Парестезии | 6 | 5 | 5 |
Тремор | 2 | 28 | 25 |
Головокружение (кроме вертиго) | 9 | 10 | 6 |
Депрессия | 9 | 7 | 6 |
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | |||
Дерматит | 18 | 4 | 5 |
Ночная потливость | 7 | 3 | 4 |
Зуд | 6 | 7 | 4 |
Угри | <1 | 4 | 6 |
Сыпь | 9 | <1 | - |
Со стороны дыхательной системы | |||
Кашель | 16 | 6 | 8 |
Одышка | 9 | 11 | 10 |
Продуктивный кашель | 5 | 2 | 2 |
Выделения из носа | 2 | 4 | 6 |
Плевральный выпот | <1 | 7 | 8 |
Со стороны органов чувств | |||
Отслойка сетчатки | 13 | - | - |
Нечеткое зрение | 6 | 1 | 4 |
Со стороны опорно-двигательного аппарата | |||
Боли в спине | 8 | 20 | 15 |
Артралгия | 6 | 7 | 7 |
Судороги в мышцах | 2 | 6 | 11 |
Боли в конечностях | 3 | 5 | 7 |
Со стороны мочевыделительной системы | |||
Почечная недостаточность | 1 | 7 | 12 |
Дизурия | 2 | 7 | 6 |
Со стороны иммунной системы | |||
Реакция отторжения трансплантата | - | 24 | 30 |
Со стороны обмена веществ | |||
Анорексия | 5 | 3 | - |
Кахексия | 5 | - | - |
Снижение аппетита | 8 | 4 | 5 |
Дегидратация | 6 | 5 | 6 |
Снижение массы тела | 9 | 3 | 3 |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | |||
Снижение артериального давления | 1 | 3 | 8 |
Повышение артериального давления | 33 | 18 | 15 |
Лабораторные показатели | |||
Гиперкалиемия | <1 | 14 | 14 |
Гипокалиемия | 2 | 8 | 8 |
Гипомагниемия | <1 | 8 | 8 |
Гипергликемия | 1 | 6 | 7 |
Гипофосфатемия | <1 | 9 | 6 |
Гипокальциемия | <1 | 4 | 6 |
Гиперкреатининемия | 1 | 10 | 14 |
Послеоперационные осложнения | |||
Послеоперационные осложнения | 1 | 12 | 8 |
Боли в послеоперационном периоде | 22 | 13 | 7 |
Инфицирование послеоперационной раны | 1 | 11 | 6 |
Увеличение частоты необходимости дренирования | 5 | 9 | |
Плохое заживление послеоперационной раны | <1 | 5 | 6 |
Изменения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода | |
Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально (n=126) | |
% | % | % | |
Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | |||
< 500 | 16 | 5 | 3 |
500 - < 750 | 17 | 3 | 2 |
750 - <1000 | 17 | 5 | 2 |
Анемия (гемоглобин г/л) | |||
< 65 | 7 | 1 | 2 |
65 - < 80 | 10 | 5 | 7 |
80 - < 95 | 14 | 31 | 25 |
Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | |||
< 25000 | 3 | 0 | 2 |
25000 - < 50000 | 5 | 1 | 3 |
50000 - < 100000 | 21 | 18 | 21 |
Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | |||
> 2.5 | 2 | 14 | 21 |
> 1.5 - 2.5 | 11 | 45 | 47 |
Системы организма / описание НЯ | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов | |
Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (n=63) | Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (n=56) | |
% | % | |
Инфекционные осложнения | ||
Инфекции мочевыводящих путей | 6 | 34 |
Инфекции мочевыводящих путей, вызванные Е. coli | 13 | |
Инфекции верхних дыхательных путей | 22 | 34 |
Со стороны пищеварительной системы | ||
Диарея | 32 | 32 |
Запор | 11 | 5 |
Тошнота | 11 | 9 |
Боли в животе | 6 | 18 |
Рвота | 21 | 13 |
Со стороны крови и лимфатической системы | ||
Лейкопения | 2 | 25 |
Анемия | 14 | 16 |
Нейтропения | 13 | 23 |
Со стороны организма в целом | ||
Лихорадка | 24 | 16 |
Лабораторные показатели | ||
Гиперкреатининемия | 2 | 16 |
Со стороны мочевыделительной системы | ||
Гематурия | 6 | 11 |
Дизурия | 2 | 18 |
Со стороны нервной системы | ||
Тремор | 3 | 18 |
Головная боль | 6 | 21 |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||
Повышение артериального давления | 22 | 16 |
Со стороны иммунной системы | ||
Реакция отторжения трансплантата | 10 | 5 |
Изменения лабораторных показателей | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов | |
Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (п=63) | Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (п=56) | |
% | % | |
Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | ||
< 500 | 5 | 30 |
500 - < 750 | 8 | 7 |
750 - < 1000 | 5 | 11 |
Анемия (гемоглобин г/л) | ||
< 65 | 0 | 0 |
65 - < 80 | 14 | 5 |
80 - < 95 | 38 | 29 |
Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | ||
< 25000 | 0 | 0 |
25000 - < 50000 | 10 | 0 |
50000 - < 100000 | 3 | 4 |
Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | ||
> 2.5 | 2 | 5 |
> 1.5 - 2.5 | 11 | 20 |
В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Вальцит следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что препарат Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез.
У больных, получающих препарат Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.
В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата Вальцит.
Длительная индукционная терапия препаратом Вальцит повышает риск миелотоксичности.
При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.
Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.
В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Применение препарата Вальцит одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.
Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата Вальцит у таких пациентов ограничен.
Биодоступность ганцикловира из таблеток препарата Вальцит в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Вальцит в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Вальцит, чем рекомендовано.
Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Вальцит потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или
размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат Вальцит с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
При лечении препаратом Вальцит и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Вальцит следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Лекарственные взаимодействия препарата Вальцит
На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.
Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Вальцит.
Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1 - 2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.
Имипенем и циластатин
При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.
Пробенецид
Одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Вальцит, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.
Зидовудин
При одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.
Дидаиозин
Было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84 - 124%, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5 - 10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38 - 67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Вальцит.
Микофенолата мофетил
На основании результатов исследования по однократному внутривенному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Залцитабин
Залцитабин повышал AUC 0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин
При одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.
Триметоприм (ко-тримоксазол)
Триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC 0-8 и Сmах при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Сmin) на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы препарата Вальцит не требуется.
Циклоспорин
При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.
Другие возможные лекарственные взаимодействия
Поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция, применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов.
Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами / рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с препаратом Вальцит только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.