Валганцикловир

Фармакокинетика 

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов. Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, печени, почки была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствие с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-24) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC 0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Из-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680±0,161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54 - 0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1 - 2%.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.
Выведение
После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определяется в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентрация ганцикловира в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения от 0,4 часа до 2,0 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушения функции почек представлены в таблице.

* СО - стандартное отклонение.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138 мл/мин ± 9,1% и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.
Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени
Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC 0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.
Пациенты с муковисцидозом
В ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывает статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставимой с таковой, являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако, учитывая то, что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится, в основном, почками), а также то, что скорость почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира.

Способ применения и дозы 

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования валганцикловира.
Стандартный режим дозирования
Препарат Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира. Необходимо строго придерживаться рекомендаций по дозированию.
Терапия ЦМВ-ретинита
Взрослые
Индукционная терапия ЦМВ-ретинита
У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.
Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита
После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Взрослые
Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10-ти дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Особые указания по дозированию
Пациенты детского возраста
Терапия ЦМВ-ретинита
Противопоказано применять валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлены.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Режим дозирования валганцикловира у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых.
Таблетки валганцикловира противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекций после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность валганцикловира в данной популяции пациентов не установлены. Клинические исследования у пациентов в возрасте > 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина. Коррекцию дозы валганцикловира у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице ниже (см. также раздел "Фармакокинетика").
Расчетный клиренс креатинина (КК) вычисляется в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:
Для мужчин КК = [140 - возраст (лет)] х масса тела (кг)/ [72 х 0,011 х концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л)]
Для женщин КК = 0,85 х показатель для мужчин.

Пациенты с печеночной недостаточностью
Эффективность и безопасность валганцикловира не установлены.
Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией
У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга и апластической анемии. Лечение валганцикловиром не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
У пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин), рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентам применение валганцикловира противопоказано.

Побочное действие 

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
Общий профиль безопасности ганцикловира / валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция отслойка сетчатки, наблюдаемая только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно.
Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом.
Нарушение функции почек и печени чаще отмечались у пациентов после трансплантации.
Частоты возникновения нежелательных реакций, определены на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (< 1/10000).
Нежелательные реакции, возникающие при применении ганцикловира или валганцикловира:
Частота развития нежелательных реакций у пациентов с ВИЧ, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром:
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто: сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, анемия; часто: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто: нарушение функции костного мозга; редко: апластическая анемия, агранулоцитоз**, гранулоцитопения**.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность; редко: анафилактическая реакция**.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита; часто: снижение массы тела.
Нарушения психики: часто: депрессия, состояние спутанности сознания, тревога; нечасто: возбуждение, психотическое расстройство, расстройства мышления, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто: тремор.
Нарушения со стороны органа зрения: часто: ухудшение зрения, отслойка сетчатки*, плавающие помутнения, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.
Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения: часто: боль в ухе; нечасто: глухота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: нарушения сердечного ритма; часто: понижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: диспепсия, метеоризм, боль в верхней части живота, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, дисфагия, вздутие живота, панкреатит.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности щелочной фасфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: дерматит; часто: ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто: сухость кожи, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто: почечная недостаточность, гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: мужское бесплодие.
Общие расстройства: очень часто: лихорадка, повышенная утомляемость; часто: боль, озноб, общее недомогание, астения; нечасто: боль в груди.
* - отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.
** - частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой и второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2 - 5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы.
Тромбоцитопения
У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммуносупрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.
Влияние длительности терапии или показаний к применению на развитие нежелательных реакций
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) чаще наблюдались у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально).
У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3%, соответственно.
У пациентов, получающих валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%.
У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови но сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов.
Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.
У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.
Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получающих лечение до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациенты детского возраста
Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.
В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных реакций.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, предоставляют данные о профиле безопасности препарата в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.
Основным проявление токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).
При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.
Лабораторные показатели
При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦВМ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200 дней оставалась сходной.
Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го для посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых

Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей
Пострегистрационное применение
Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира / валганцикловира.