Валганцикловир

Фармакокинетика 

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и цитомегаловирусным (ЦМВ) ретинитом и после трансплантации солидных органов. Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени были сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируются с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-24) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC 0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Из-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680±0,161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54 - 0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляло 1 - 2%.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.
Выведение
После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 ч. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентрация ганцикловира в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения от 0,4 ч до 2 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функций почек
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата Валганцикловир. Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения препарата Валганцикловир в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функций почек представлены ниже в таблице.

* - стандартное отклонение (СО).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138 мл/мин ± 9,1% и период полураспада во время диализа 3,47 ч. В ходе 3-часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.
Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени
Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучили у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном. Биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC 0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.
Пациенты с муковисцидозом
В ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N =31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако учитывая то, что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также что скорость почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира.

Способ применения и дозы 

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования препарата Валганцикловир.
Стандартный режим дозирования
Препарат Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток препарата Валганцикловир в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.
Необходимо строго придерживаться рекомендаций по дозированию, указанных ниже.
Терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита
Взрослые
Индукционная терапия ЦМВ-ретинита
У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендуемая доза препарата Валганцикловир составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.
Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита
После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Взрослые
Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Валганцикловир в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию препаратом Валганцикловир в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Особые указания по дозированию
Пациенты детского возраста
Терапия ЦМВ-ретинита
Противопоказано применять таблетки препарата Валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых. Таблетки препарата Валганцикловир противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность валганцикловира в данной популяции пациентов не установлены. Клинические исследования у пациентов в возрасте > 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста препарат Валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек (см. раздел "Фармакокинетика" и таблицу ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетного клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице ниже.
Расчетный клиренс креатинина (КК) вычисляется в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:
КК для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг]) / (72 х (0,011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]);
КК для женщин = 0,85 х показатель для мужчин.

Пациенты с печеночной недостаточностью
Эффективность и безопасность препарата Валганцикловир не установлены.
Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропениеи, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией
У пациентов, получающих препарат Валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
У пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл/мин), рекомендации по дозированию препарата Валганцикловир отсутствуют. Таким пациентам применение препарата Валганцикловир противопоказано.

Побочное действие 

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир / ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
Общий профиль безопасности ганцикловира / валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ-инфекцией. Исключение составляет нежелательная реакция отслойка сетчатки, наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировались с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.
Частоты возникновения нежелательных реакций определены на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и <1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (< 1/10000).
Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром / валганцикловиром:
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто: сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, анемия; часто: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто: нарушение функции костного мозга; редко: апластическая анемия, агранулоцитоз**, гранулоцитопения**.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность; редко: анафилактическая реакция**.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита; часто: снижение массы тела.
Нарушения психики: часто: депрессия, возбуждение, состояние спутанности сознания; нечасто: тревога, психотическое расстройство, расстройства мышления, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто: тремор.
Нарушения со стороны органа зрения: часто: ухудшение зрения, отслойка сетчатки*, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: боль в ухе; нечасто: глухота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: понижение артериального давления; нечасто: нарушения сердечного ритма.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: диспепсия, метеоризм, боль в верхней части живота, запор, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дисфагия, вздутие живота, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, нарушение функций печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: дерматит; часто: ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто: сухость кожи, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто: почечная недостаточность, гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: мужское бесплодие.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: лихорадка, повышенная утомляемость; часто: боль, озноб, общее недомогание, астения; нечасто: боль в груди.
* - отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) при терапии цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита.
** - частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.
Описание отдельных нежелательных реакции
Нейтропения
Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов, до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2 - 5 дней после прекращения приема препарата Валганцикловир или снижения дозы.
Тромбоцитопения
У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммуносупрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.
Влияние длительности терапии или диагноза на развитие нежелательных реакций
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получающих валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3%, соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов.
Общий профиль безопасности препарата Валганцикловир не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.
У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.
Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получающих лечение до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациенты детского возраста
Общий профиль безопасности препарата Валганцикловир у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.
В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, предоставляют данные о профиле безопасности препарата в данных популяциях пациентов.
Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ ганцикловира.
Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).
При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функций печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев.
Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.
Лабораторные показатели
При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200 дней оставалась сходной.
Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых

Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей
Пострегистрационное применение
Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата Валганцикловир, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира / валганцикловира.