Фармакокинетика

Всасывание
После перорального приема препарата Бетмига мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина AUC (площадь под кривой "концентрация-время") возрастали более чем пропорционально дозе. Равновесные концентрации (Css) достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.
Влияние приема пищи на всасывание препарата
В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.
Распределение
Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объем распределения (Vd) в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).
Метаболизм
Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.
Выведение
Общий клиренс препарата из плазмы - примерно 57 л/час. Конечный период полувыведения (T1/2) примерно 50 ч. Почечный клиренс - примерно 13 л/час, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками - активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14C-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Возраст
У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Cmax и AUC для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (старше 65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет).
Пол
Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса
Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью
У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD=60-89 мл/мин/1.73 м^2) средние значения Cmax и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31%, соответственно.
У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м^2) средние значения Cmax и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66%, соответственно.
У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м^2) средние значения Cmax и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118%, соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ менее 15 мл/мин/1.73 м^2) или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19%, соответственно.
После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени па 175 и 65%, соответственно.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.