Особые указания и меры предосторожности

Лечение препаратом Диферелин необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объема вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано. Диферелин 11,25 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, что является клинически незначимым.
Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.
Эндометриоз
Перед началом лечения необходимо исключить беременность. На протяжении всего периода лечения, в том числе в течение 3 месяцев с момента последней инъекции препарата Диферелин, следует использовать негормональные контрацептивные средства.
Внутримышечная инъекция препарата Диферелин приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.
Лечение не следует рекомендовать на период более 6 месяцев. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем, необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.
Функция яичников восстанавливается после завершения терапии препаратом Диферелин. Первая менструация наступает в среднем через 5 месяцев после последней инъекции. Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована надлежащим образом о том, что она должна сообщить своему врачу, если регулярные менструации будут сохраняться.
Рак предстательной железы
Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.
На ранней стадии трипторелин, как и другие аналоги ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии препаратом Диферелин может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других аналогов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации). Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленных на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии, следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения антиандрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и ухудшения клинических симптомов.
После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме.
Эпидемиологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением аналогами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения препаратом Диферелин и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии.
В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.
Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.
Функция половых желез и гипофиза
Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии системы "половые железы - гипофиз". Нормальное функционирование половых желез и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии препаратом Диферелин. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведенного во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.
Остеопороз
Применение аналогов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костей (МПК).
У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей.
Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с аналогами ГнРГ может снизить потерю МПК. Особое внимание необходимо уделять пациентам с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающим МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания).
У женщин применение аналогов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК в среднем на 1% в месяц за шесть месяцев лечения. Каждые 10% снижения МПК ведет к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2-3 раза.
У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии.
Не существует доступных данных о применении тирипторелина у пациенток с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающим МГК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, психогенная анорексия). Учитывая, что снижение МПК более возможно у таких пациенток, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.
Опухоль гипофиза
Редко применение аналогов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. Кровоизлияние в гипофиз характеризуется внезапной головной болью, расстройствами зрения и офтальмоплегией.
Депрессия
У пациентов, получающих терапию аналогами ГнРГ, таких как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию (антидепрессанты). Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии препаратом Диферелин.
Удлинение интервала QT
Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или антиаритмики класса III (например, амиодарон, соталол).
Преждевременное половое созревание центрального генеза
Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.
Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.
У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработки эстрогенов, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение легкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротероном ацетатом.
После окончания лечения препаратом Диферелин происходит развитие пубертатных признаков. Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность пациентов до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии. Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желез или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клеток Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии препаратом Диферелин.
МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания аналогами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.
После окончания терапии аналогами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения аналогами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.