Кадуэт

Торговое название

Кадуэт

Латинское название

Caduet

Регистрационный номер

ЛСР-007557/08

Фармакологическая группа

Гипотензивное + гиполипидемическое средство.

ATX

C.10.A.A.05 Аторвастатин
C.08.C.A.01 Амлодипин

Действующее вещество (МНН)

Амлодипин + Аторвастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Таблетки 5 мг + 10 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На одной стороне нанесено “ Pfizer ”, на другой - “ CDT ” и “051”.
Таблетки 10 мг + 10 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета. На одной стороне нанесено “ Pfizer ”, на другой - “ CDT ” и “101”.

Состав

1 таблетка содержит:
Активные вещества: амлодипин (в виде амлодипина безилата) - 5 (6.94) мг / 10 (13.87) мг, аторвастатин (в виде аторвастатина кальция) - 10 (10.85) мг / 10 (10.85) мг.
Вспомогательные вещества: кальция карбонат - 33.15 мг / 33.15 мг, кроскармеллоза натрия 6 мг / 6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.26 мг / 17.33 мг, крахмал прежелатинизированный - 15 мг / 15 мг, полисорбат 80 - 0.4 мг / 0.4 мг, гипролоза - 2 мг / 2 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.65 мг / 0.65 мг, магния стеарат - 0.75 мг / 0.75 мг.
Оболочка: таблетки 5 мг + 10 мг: Опадрай II белый 85F28751 - 3 мг (поливиниловый спирт - 1.2 мг, титана диоксид - 0.75 мг, макрогол (ПЭГ) 3000 - 0.606 мг, тальк - 0.444 мг); таблетки 10 мг + 10 мг: Опадрай II голубой 85F10919 - 3 мг (поливиниловый спирт - 1.2 мг, титана диоксид - 0.645 мг, макрогол (ПЭГ) 3000 - 0.606 мг, лак алюминиевый на основе индигокармина - 0.105 мг, тальк - 0.444 мг).

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 10 мг и 10 мг + 10 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистер из полиамид/алюминиевой фольги/ПВХ.
По 1, 2, 4 или 8 блистеров по 7 таблеток или 1, 2, 3, 5, 6, 10 или 20 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, на лицевой стороне которой с целью контроля первого вскрытия наносится перфорированная строчка, напоминающая очертания полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия

Производитель

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GmbH, Германия

Представительство

Пфайзер, ООО, США

Фармакологические свойства 

Кадуэт - комбинированный препарат, предназначенный для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии / стенокардии и дислипидемии).
Амлодипин - это производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы. Амлодипин и аторвастатин имеет два механизма действия: амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, а аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стероидов, включая холестерин). По влиянию на систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) препарат Кадуэт существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.
Амлодипин
Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Частота сердечных сокращений при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде. Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением. У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 часов как в положении лежа, так и стоя. При физиологическом уровне pH амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить количество потребления таблеток нитроглицерина. Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной смертности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аорто-коронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
Аторвастатин
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа) аторвастатин в дозах 10 - 80 мг снижает концентрации общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает концентрацию Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности. У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типов по Фредриксену, медиана повышения концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10 - 80 мг) составляет 5,1 - 8,7%. Изменения этого показателя не зависят от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29 - 44% и 37 - 55%, соответственно. Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и смертности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и смертности не зависит от исходной концентрации Хс-ЛПНП и сопоставимо у пациентов с ИМ без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет.
Аторвастатин существенно снижает развитие следующих осложнений:

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также хотя бы одним из следующих факторов риска аторвастатин влиял на развитие сердечно-сосудистых осложнений следующим образом:

У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атеромы, Хс-ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов, апо-В, С-реактивного белка, а также отмечается увеличение Хс-ЛПВП.

Фармакокинетика 

Всасывание
После приема внутрь комбинированного препарата Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1 - 2 часа, а амлодипина - через 6 - 12 часов. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Сmах амлодипина = 101%; площадь под кривой концентрация-время (AUC) амлодипина = 100%; Сmах аторвастатина = 94%; AUC аторвастатина = 105%. Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32% и 11%, соответственно (Сmах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Сmах в крови через 6 - 12 часов после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64 - 80%. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи: Сmах = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1 - 2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при первичном прохождении через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Амлодипин: объем распределения равен примерно 21л.
Аторвастатин: средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм и выведение
Амлодипин: период полувыведения (Т1/2) амлодипина из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7 - 8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного препарата и 60% метаболитов выводятся почками.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что цитохром Р450 ЗА4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, цитохромом Р450 ЗА4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 аторвастатина составляет около 14 часов, при этом Т1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20 - 30 часов. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, a AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
Концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности; он не выводится при диализе. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Сmах примерно на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Пожилые пациенты
Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. У пациентов, различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдалось увеличение AUC и периода Т1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая.
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Сmах примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.

Показания 

Показания для применения препарата Кадуэт:
- пациентам с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ишемическая болезнь сердца (ИБС), необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и транзиторная ишемическая атака);
- пациентам с артериальной гипертензией с нормальной или умеренно повышенной концентрацией холестерина без клинически выраженной ИБС;
- когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина;
- когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.
Возможно одновременное применение препарата Кадуэт с другими гипотензивными и/или антиангинальными средствами.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата Кадуэт;
- активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;
- беременность;
- период кормления грудью;
- применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
- у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) менее 90 мм рт.ст.);
- тяжелый или клинически значимый аортальный стеноз;
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

С осторожностью 

Препарат Кадуэт применяют с осторожностью:
- печеночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе;
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III - IV класса по классификации NYHA;
- нестабильная стенокардия;
- аортальный стеноз;
- острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него);
- возраст старше 70 лет;
- нарушения функции почек;
- гипотиреоз;
- злоупотребление алкоголем.
Как и при назначении других блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) необходимо соблюдать осторожность на фоне приема амлодипина пациентами с:
- синдромом слабости синусового узла;
- митральным стенозом;
- гипертрофической обструктивной кардиомиопатией;
- артериальной гипотензией.

Беременность и грудное вскармливание 

Препарат Кадуэт противопоказан при беременности, так как в состав препарата входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.
Препарат Кадуэт противопоказан в период кормления грудью, так как в его состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат, должны прекратить кормление грудью.
В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияния на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека). Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы 

Препарат Кадуэт принимают внутрь, по одной таблетке 1 раз в сутки, в любое время, независимо от времени приема пищи.
Одна таблетка препарата Кадуэт содержит 5 мг + 10 мг или 10 мг + 10 мг (амлодипина и аторвастатина, соответственно).
Начальную и поддерживающую дозы подбирают индивидуально с учетом эффективности и переносимости обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии / стенокардии и дислипидемии.
Препарат Кадуэт можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов препарата в монотерапии.
Кадуэт применяют в сочетании с немедикаментозными средствами лечения, включая диету, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением, отказ от курения.
При начале лечения с дозы 5 + 10 мг у пациентов с артериальной гипертензией необходимо контролировать артериальное давление и концентрацию липидов в плазме крови каждые 2 - 4 недели и, при необходимости, возможен перевод на дозу 10 + 10 мг.
Максимальная суточная доза аторвастатина составляет 80 мг, амлодипина - 10 мг.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС): рекомендуемая доза амлодипина составляет 5 - 10 мг один раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) дислипидемия: для большинства пациентов доза аторвастатина составляет 10 мг один раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель; при длительном лечении эффект сохраняется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени: см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания и меры предосторожности".
Применение у пациентов с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.
Применение у пожилых пациентов: коррекция дозы не требуется.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром, боцепревиром, типранавиром и ритонавиром доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сутки, с кларитромицином - не более 20 мг/сутки. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С, кларитромицином и итраконазолом.

Передозировка 

Сведений о передозировке препарата Кадуэт нет. Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса препарата Кадуэт при гемодиализе маловероятно.
Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.
Симптомы передозировки аторвастатина: не описаны.
Лечение
Амлодипин: прием активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания препарата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение артериального давления (АД), вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенного положения конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления артериального давления и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата.
Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.

Побочное действие 

В целом переносимость терапии препаратом Кадуэт была хорошей. Каких-либо неожиданных нежелательных эффектов при комбинированной терапии не зарегистрировано. Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином. Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. Из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение амлодипином и аторвастатином было прекращено у 5,1% пациентов, а плацебо - у 4%.
Далее под частотой побочных реакций понимается: очень часто - > 10%, часто - от > 1% до < 10%, нечасто - от > 0,1% до < 1%, редко - от 0,01% до < 0,1%, очень редко - < 0,01%.
Амлодипин
Нарушения со стороны сердца: часто: периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; нечасто: чрезмерное снижение артериального давления; редко: развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко: нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда (ИМ), боли в грудной клетке, мигрень.
Нарушения со стороны сосудов: часто: ощущение жара (приливы крови); нечасто: выраженное снижение артериального давления, васкулит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто: артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко: миастения.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль, сонливость; нечасто: обморок, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, тремор, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога, изменение вкуса, экстрапирамидное расстройство; редко: судороги, апатия, ажитация; очень редко: атаксия, амнезия.
Нарушения психики: нечасто: бессонница, частые перепады настроения.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто: боль в животе, тошнота; нечасто: изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, гиперплазия десен, повышение аппетита, гастрит, панкреатит, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Нарушения со стороны кроен и лимфатической системы: нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; очень редко: тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто: гипергликемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: одышка, ринит, кашель.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: поллакиурия, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко: дизурия, полиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто: гинекомастия, импотенция.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: алопеция, повышенное потоотделение, пурпура, нарушение пигментации кожи, крапивница; редко: кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит.
Общие расстройства: часто: периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто: общая слабость, недомогание, боль неуточненной локализации, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; очень редко: паросмия, ксеродермия, холодный пот.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто: увеличение или уменьшение массы тела.
Аторвастатин
Наиболее частые побочные реакции:
Со стороны центральной нервной системы: бессонница, головная боль, астенический синдром.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгии, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, судороги мышц, миалгия, припухлость суставов.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.
Лабораторные и инструментальные данные: отклонение от нормы результатов печеночных тестов, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).
Менее чистые побочные реакции (< 1%):
Нарушения психики: необычные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, амнезия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия.
Нарушения со стороны органа зрения: возникновение пелены перед глазами.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.
Нарушения со стороны со стороны пищеварительной системы: рвота, анорексия, гепатит, дискомфорт в животе, отрыжка, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны со скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине, миозит, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, мышечная слабость, боль в шее, рабдомиолиз.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).
Лабораторные и инструментальные данные: лейкоцитурия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: увеличение массы тела, гипогликемия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилаксию).
Общие расстройства: недомогание, импотенция, периферические отеки, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, лихорадка.
Причинно-следственная связь с приемом препарата установлена не для всех перечисленных выше реакций.

Особые указания и меры предосторожности 

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия. Диагноз миопатии (боль или слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом Кадуэт следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса возрастает при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или противогрибковых препаратов производных азола, колхицина, телапревира, боцепревира или комбинации ритонавира и типранавира. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 ЗА4, и/или транспорт лекарственных средств. Известно, что цитохром Р450 ЗА4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в сочетании с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми препаратами производными азола или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. Временная отмена аторвастатина может быть целесообразной во время лечения фузидовой кислотой. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Препарат Кадуэт может вызвать повышение активности КФК.
При применении аторвастатина, как и других препаратов класса статинов, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. Терапию препаратом Кадуэт следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.
Как и при применении других гиполипидемических средств класса статинов, после лечения аторвастатитном отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение активности печеночных трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3%, соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких- либо клинических последствий. До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Кадуэт или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы аторвастатина или отмена препарата Кадуэт.
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Кадуэт.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III - IV функциональный класс по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
При применении ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже степени снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема статинов.
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Влияние амлодипина на результаты лабораторных тестов неизвестно.

Влияние на способность управлять механизмами 

В период лечения препаратом Кадуэт необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие 

Показано, что фармакокинетика амлодипина 10 мг при комбинированной терапии с аторвастатином 80 мг у здоровых добровольцев не меняется. Амлодипин не оказывал влияния на Сmах аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18%.
Взаимодействие препарата Кадуэт с другими лекарственными средствами специально не изучалось. Ниже представлена информация по каждому компоненту в отдельности.
Амлодипин
Ингибиторы изофермента CYP 3A4
При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лег) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Сильные ингибиторы изофермента CYP 3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP 3A4.
Кларитромицин
Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP 3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Индукторы изофермента CYP 3A4
Данных о влиянии индукторов изофермента CYP 3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP 3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP 3A4.
Циметидин
При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
Грейпфрутовый сок
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP 3A4. В связи с этим, одновременное применение препарата Кадуэт и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется, в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.
НПВП
В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), особенно индометацином.
Литий
При совместном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Алюминий- и магнийсодержащие антациды
Их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Силденафил
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждый препарат независимо снижает артериальное давление.
Дигоксин
При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.
Этанол (алкоголь содержащие напитки)
При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.
Варфарин
Амлодипин не влияет на изменения протромбинового времени, вызванные варфарином.
Циклоспорин
Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на минимальную концентрацию циклоспорина в плазме крови, либо повышать ее вплоть до 40%. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации препаратов.
Такролимус
Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.
Дантролен
В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БМКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтвержденной злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.
Симвастатин
Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.
Другая сопутствующая терапия
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QТ (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Аторвастатин
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP 3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP 3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP 3A4.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7.7 раза. Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, противогрибковых препаратов производных азолов, и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) при этом не менялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP 3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы изофермента CYP 3A4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP 3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP 3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сутки концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Эритромицин и кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (500 мг два раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP 3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Варфарин
Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP 3A4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фозампренавир, фозампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно фузидовую кислоту и аторвастатин. За пациентами следует тщательно наблюдать и учитывать, что временная отмена аторвастатина может быть целесообразной.
Колхицин
Несмотря на то, что исследований одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Феназон (антипирин)
Так как аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, то не ожидается взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются тем же изоферментом.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.
Исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.