Эгипрес

Торговое название

Эгипрес

Латинское название

Egipres

Регистрационный номер

ЛП-002402

Фармакологическая группа

Комбинированное гипотензивное средство (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента + блокатор медленных кальциевых каналов).

ATX

C09BB Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов
C09BB07 Амлодипин и рамиприл

Действующее вещество (МНН)

Амлодипин + Рамиприл

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Капсулы 2,5 мг + 2,5 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой светло-розового цвета, содержащие смесь гранул и порош­ков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы 5 мг + 5 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой светло-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы 5 мг + 10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой светло-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы 10 мг+5 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой темно-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы 10 мг + 10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающие­ся, с основанием и крышкой темно-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порош­ков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Состав

На 1 капсулу:
Действующие вещества: амлодипина безилат - 3.475 / 6.95 / 6.95 / 13.9 / 13.9 мг, что соответ­ствует амлодипину - 2.5 / 5 / 5 / 10 / 10 мг и рамиприл - 2.5 / 5 / 10 / 5 / 10 мг.
Вспомогательные вещества: кросповидон, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерил дибегенат.
Капсула: 2.5 мг + 2.5 мг: краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид, желатин; 5 мг + 5 мг: краситель бриллиантовый голубой (Е133), краситель красный очаровательный (Е129), титана диоксид, желатин; 5 мг + 10 мг: крышка: титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой (Е133), краситель красный очаровательный (Е129), желатин; основание: титана диоксид, краситель железа оксид красный (Е172), желатин; 10 мг + 5 мг: крышка: титана диоксид, краситель азорубин (Е122), индигокармин (Е132), желатин; основание: титана диоксид, краситель железа оксид крас­ный (Е172), желатин; 10 мг + 10 мг: краситель азорубин (Е122), индигокармин (Е132), титана диоксид, желатин.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 2.5 мг + 2.5 мг, 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг.
По 7 или 10 капсул в блистере из комбинированной пленки cold (полиамид/алюминиевая фольга УПВХ)//алюминиевая фольга.
4 или 8 блистеров (по 7 капсул) или 3 или 9 блистеров (по 10 капсул) в картонной пачке вместе с инструкцией по приме­нению.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

Эгис Фармацевтический завод, ОАО, Венгрия

Производитель

EGIS Pharmaceuticals PLC, Венгрия

Представительство

ЭГИС-РУС, ООО, Россия

Фармакологические свойства 

Эгипрес - комбинированный гипотензивный препарат, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с блокатором медленных кальциевых каналов (БМКК).
Амлодипин
Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецеп­торами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный пере­ход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в глад­комышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляю­щим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями. Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, постнагруз­ку), при этом частота сердечных сокращений (ЧСС) практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде. Амлодипин расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением. У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) суточная доза амлодипина обеспечивает снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 часов (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД. У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает продолжи­тельность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.
Амлодипин у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системой (ССС), включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий, перенес­ших инфаркт миокарда (ИМ), чрезкожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно­-сосудистых причин, ИМ, инсульта, ТЛП, аорто-коронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирова­ния хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Амлодипин у пациентов с сердечной недостаточностью (СН)
Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с ХСН III - IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и инги­биторами АПФ. У пациентов с ХСН III - IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в том числе он не влияет на содержание показателей липидного профиля.
Рамиприл
Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (ангиотензинпревращающего фермента, кининазы II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензи­на I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопретективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов (ПГ), стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приво­дит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыво­ротке. При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влия­ние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повыше­нию активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.
Рамиприл у пациентов с артериальной гипертензией (АГ)
У пациентов с АГ прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных со­кращений. Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1 - 2 часа после приема внутрь разовой дозы рамиприла, достигая наибольшего значения через 3 - 6 часа, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3 - 4 неделе регулярного приема рамиприла и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение прие­ма рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие син­дрома отмены). У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии мио­карда и сосудистой стенки.
Рамиприл у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)
У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюда­ется увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости фи­зической нагрузки.
Рамиприл у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах ге­модиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиа­бетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
Рамиприл у пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы
У пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая бо­лезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным факто­ром риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение содержания общего холестерина, сниже­ние содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курение) добав­ление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, ра­миприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах ревас­куляризации, замедляет возникновение или прогрессирование ХСН. У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (ОИМ) (2 - 9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой - III - IV функциональный класс по класси­фикации NYHA - резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%). В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропа­тии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика 

Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) в плазме крови при пероральном приеме составляет 6 - 12 часов. Абсолютная биодоступность оставляет 64 - 80%. Объем распределения (Vd) составляет при­мерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический ба­рьер. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов, что соответствует назначению амлодипина один раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) Т1/2 увели­чивается до 56 - 60 часов. Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг. Стабильная равновесная концентрация 5 - 15 нг/мл (Css) достигается через 7 - 8 дней постоянного приема амлодипина. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов выводится почками, а 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.
Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 50-60%. Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасыва­ния. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (глав­ным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его един­ственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингиби­рования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в резуль­тате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ра­миприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг ра­миприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь максимальные концентрации в плазме крови ра­миприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2 - 4 часа (Tmах), соответственно. Снижение концен­трации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4 - 5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медлен­ным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация (Css) рамиприлата до­стигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата эф­фективный Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13 - 17 часов. Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%. После внутривенного (в/в) введения объемы распределения (Vd) рамиприла и рамиприла­та составляют приблизительно 90 и 500 л, соответственно. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радио­активности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения ра­миприла, 50 - 60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. По­сле в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 часа после приема. Приблизительно 80 - 90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10 - 20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.
Почечная недостаточность
Т1/2 из плазмы крови амлодипина у больных с почечной недостаточностью увеличивается до 60 часов. Из­менение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью наруше­ния функции почек.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведе­ние рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациен­тов с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нару­шение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов Тmах и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 - 76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Артериальная гипертензия
У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в су­точной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рами­прилата.
Хроническая сердечная недостаточность
У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) и Т1/2 до 65 часов.
У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5 - 1,8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и пло­щади под фармакокинетической кривой концентрации вещества в плазме в зависимости от времени (AUC).

Показания 

Препарат Эгипрес применяется для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, к рамиприлу, другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), к вспомогательным веществам, входящим в состав препа­рата Эгипрес;
- ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также свя­занный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм.рт.ст.);
- шок (включая кардиогенный);
- состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда (острая стадия инфаркта миокарда у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью);
- декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического приме­нения недостаточен);
- обструктивный процесс, затрудняющий выброс крови из левого желудочка: клинически значимый стеноз аортального или митрального клапана, гипертро­фическая обструктивная кардиомиопатия;
- легочное сердце;
- опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
- гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний, в случае единственной почки);
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 20 мл/мин), гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
- гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно за­ряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
- первичный гиперальдостеронизм;
- апоферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
- десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насе­комых - пчел, ос;
- нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммунодепрессантами или ци­тотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);
- одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин) и пациентов с сахарным диабетом;
- одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
- одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен).

С осторожностью 

С осторожностью следует применять препарат Эгипрес при следующих заболе­ваниях и состояниях:
- артериальная гипотензия;
- атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрез­мерного снижения артериального давления);
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН), особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием;
- ХСН неишемической этиологии III - IV функционального класса по классификации NYHA;
- повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), когда ингибирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) повышает риск резкого снижения артериального давления (АД) с ухудшением функции почек;
- выраженная, особенно злокачественная артериальная гипертензия (АГ);
- реноваскулярная гипертензия;
- нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после него;
- синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия);
- аортальный стеноз;
- митральный стеноз;
- нарушения водно-электролитного баланса (гиперкалиемия, гипонатриемия), снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), в том числе на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обиль­ного потоотделения;
- предшествующий прием диуретиков;
- одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной бло­каде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек);
- одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;
- нарушение функции почек (КК более 20 мл/мин.);
- гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обе­их почек);
- единственная функционирующая почка;
- состояние после трансплантации почек;
- нарушения функции печени (недостаточно опыта применения; возможно как усиле­ние, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС);
- системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия;
- сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови, в том числе аллопуринолом, прокаинамидом (возмож­но угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза);
- сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);
- хирургическое вмешательство, общая анестезия;
- одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
- применение у пациентов негроидной расы;
- пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия).

Беременность и грудное вскармливание 

Беременность
Препарат Эгипрес противопоказан для применения. Рамиприл может оказать неблагопри­ятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение артериального давления (АД) плода и ново­рожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема препарата Эгипрес у женщин детородного возраста следует исключить бе­ременность. Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом Эгипрес должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно ско­рее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при приме­нении которых риск для ребенка будет наименьшим. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), для выявления артериальной гипо­тензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соот­ветствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения по­чечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
Период грудного вскармливания
Если лечение препаратом Эгипрес необходимо в период лактации, то грудное вскармливание должно быть прекращено. Данные по выведению рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют. Амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией (АГ), обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировка амлодипина при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг.
Фертильность
У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, наблюдались обра­тимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Клинические данные недо­статочны для оценки потенциального эффекта амлодипина на фертильность.

Способ применения и дозы 

Препарат Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов не мо­жет применяться для начальной терапии. Если пациентам необходима коррекция доз, то ее следует проводить только с помощью титрации доз активных компонентов в монотерапии. Только после этого возможно применение препарата Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.
Капсулы Эгипрес принимают внутрь, по 1 капсуле 1 раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
Доза препарата Эгипрес подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).
При терапевтической необходимости доза препарата Эгипрес может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов:
- или 2,5 мг амлодипина + 2,5 мг рамиприла;
- или 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла;
- или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла;
- или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла;
- или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.
Препарат Эгипрес в дозе 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.
Препарат Эгипрес рекомендуется только пациентам после индивидуального титрования доз отдельных компонентов, содержащих минимум 5 мг амлодипина и 5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы.
Взрослые
У пациентов, принимающих диуретики, препарат Эгипрес следует назначать с осторожностью, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови.
Препарат Эгипрес противопоказан пациентам с клиренсом креатинина (КК) ≤ 20 мл/мин.
Препарат Эгипрес может назначаться пациентам с КК равным или превышающем 60 мл/мин без изменения дозы.
Максимальная суточная доза рамиприла 10 мг. При КК менее 60 мл/мин, а также у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг. Эгипрес рекомендуется только пациентам, получавшим 2.5 мг или 5 мг рамиприла как оптимальную под­держивающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы.
Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма с помощью гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени рамиприл можно назначать при тщательном медицинском наблюдении за пациентом в дозе не выше 2,5 мг. Препарат Эгипрес не следует назначать пациентам с нарушением функции печени, так как содержание рамиприла превышает 2,5 мг.
Дети и подростки
Препарат Эгипрес не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Передозировка 

Информация о передозировке препарата Эгипрес отсутствует.
Амлодипин
Симптомы: выраженное снижение артериального давления (АД) с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выра­женной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).
Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозиров­ки), промывание желудка, придание возвышенного положения конечностям, активное поддержание функций сердечно-сосудистой системы (ССС), мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль за объемом циркулирующей крови (ОЦК) и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний, может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов. Используют внутривенное введе­ние глюконата кальция. Амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, поэтому ге­модиализ малоэффективен.
Рамиприл
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного сниже­ния АД, шока, брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные наруше­ния, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможно­сти в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции ССС. К терапии по восполне­нию ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавле­но введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензинамида. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потре­боваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необ­ходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.

Побочное действие 

Указанные ниже нежелательные эффекты препарата Эгипрес даются в соответствии со следующими града­циями частоты их возникновения по классификации ВОЗ: очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: эозинофилия; редко: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения; очень редко: тромбоцитопени­ческая пурпура; частота неизвестна: угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница; частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антиядерных антител.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания: часто: повышение содержания калия в крови; нечасто: увеличение/снижение массы тела, анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна: снижение концентрации натрия в крови.
Нарушения психики: часто: сонливость; нечасто: лабильность настроения, нервозность, депрессия, тревога, нервозность, тревога, подавленное настроение, двигательное беспокойство, нарушение сна. включая сонливость; редко: спутанность сознания; частота неизвестна: нарушение концентрации внимания.
Со стороны нервной системы: часто: ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, ощущение "легкости" в голове; нечасто: недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, необычные сновидения, мигрень, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); редко: судороги, апатия, тремор, нарушения равновесия; очень редко: атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома, паросмия (нарушение восприятия запахов); частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных реакций.
Со стороны органа зрения: нечасто: нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах; редко: конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах; редко: нарушения слуха.
Со стороны сердца: часто: ощущение сердцебиения; нечасто: ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркт миокарда (ИМ), тахикардия, аритмия (появление или усиление); редко: развитие или усугубление сердечной недостаточности (СН); очень редко: брадикардия, фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов: часто: периферические отеки (лодыжек и стоп), чрезмерное снижение артериального давления (АД), нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; нечасто: васкулит, приливы крови к коже лица; редко: возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений; частота неизвестна: синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто: ринит, бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в брюшной полости, тошнота, воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, рвота; нечасто: изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, панкреатит, в том числе, с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, гастрит; редко: гиперплазия десен, повышение аппетита, глоссит; частота неизвестна: афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: повышение активности печеночных ферментов и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови; редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; очень редко: гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), гепатит; частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь, в частности, макулопапулезная; нечасто: кожный зуд, алопеция, ангионевротический отек, в том числе с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей. приводящую к летальному исходу), гипергидроз (повышенное потоотделение); редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко: реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема.
Со стороны костной, мышечной и соединительной ткани: часто: мышечные судороги, миалгия; нечасто: артралгия, боли в спине, артроз; редко: миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, полиурия (увеличение выделения количества мочи), нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.
Со стороны репродуктивных органов и молочной железы: нечасто: гинекомастия, импотенция, эректильная дисфункция, снижение либидо.
Общие расстройства: часто: боль в груди, чувство усталости; нечасто: извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение, повышение температуры тела; редко: астения (слабость); очень редко: ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании: очень редко: гипергликемия.

Амлодипин
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцеби­ения; нечасто: чрезмерное снижение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, васкулит; редко: развитие или усугубление сердечной недостаточности (СН); очень редко: нарушения ритма сердца (включая бра­дикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда (ИМ), боли в грудной клет­ке, мигрень.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто: артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко: миастения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто: ощущение жара и прили­вов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, сон­ливость; нечасто: недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настро­ения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко: судороги, апатия; очень редко: атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Со стороны пищеварительной системы: часто: боль в брюшной полости, тошнота; не­часто: рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко: гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко: гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны крови: очень редко: тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Метаболические нарушения: очень редко: гипергликемия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто: одышка, ринит; очень редко: кашель.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: учащенное мочеиспускание, бо­лезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко: дизурия, полиурия.
Аллергические реакции: нечасто: кожный зуд, сыпь; очень редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница.
Прочие: нечасто: алопеция, звон в ушах, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнкти­вит, боль в глазах, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; редко: дерматит; очень редко: паросмия, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Рамиприл
Со стороны сердца: нечасто: ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокар­дии или ИМ, тахикардия, аритмии (появление или усиление), ощущение сердцебиения, периферические отеки.
Со стороны сосудов: часто: чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической ре­гуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; не­часто: приливы крови к коже лица; редко: возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота не­известна: синдром Рейно.
Со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, ощущение легкости в голове; нечасто: головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствитель­ности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), парестезии (ощущение жже­ния); редко: тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообраще­ния, нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушение восприятия запахов).
Со стороны органа зрения: нечасто: нарушения зрения, включая нечеткость зрительно­го восприятия; редко: конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: редко: нарушения слуха, звон в ушах.
Со стороны психики: нечасто: подавленное настроение, тревога, нервозность, двига­тельное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко: спутанность созна­ния; частота неизвестна: нарушение концентрации внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто: сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто: бронхоспазм, включая утя­желение течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто: воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, дис­пепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто: панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизи­стой оболочки полости рта; редко: глоссит; частота неизвестна: афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: повышение активности печеноч­ных ферментов и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови; редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: нарушение функции почек, вклю­чая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и кре­атинина в крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: преходящая импо­тенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна: гине­комастия.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: эозинофилия; редко: лейко­пения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в пе­риферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна: угнетение костно-мозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: часто: кожная сыпь, в частности, макулопапулезная; нечасто: ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение); редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко: реакции фотосенсибилизации; ча­стота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазопо­добный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энанте­ма, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: мышеч­ные судороги, миалгия; нечасто: артралгия.
Со стороны обмена веществ, питания и лабораторных показателей: часто: повыше­ние содержания калия в крови; нечасто: анорексия, снижение аппетита; частота неиз­вестна: снижение концентрации натрия в крови, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактиче­ских или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.
Общие нарушения: часто: боли в груди, чувство усталости; нечасто: повышение температуры тела; редко: астения (слабость).

Сообщения о возможных нежелательных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата Эгипрес является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного препарата. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых нежелательных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Особые указания и меры предосторожности 

Эффективность и безопасность препарата Эгипрес и его действующих веществ при гипертоническом кризе не установлена.
Применение препарата Эгипрес у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.
Опыт применения препарата Эгипрес у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, недостаточен.
Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.
Беременность является противопоказанием для назначения препарата Эгипрес. При установлении беременности необходимо немедленно отменить препарат Эгипрес и при необходимости назначить альтернативную терапию.
В состав капсул Эгипрес 5 мг + 5 мг и 5 мг + 10 мг входит краситель красный очаровательный (Е129), а в состав капсул 10 мг + 5 мг и 10 мг + 10 мг - краситель азорубин (Е122). Эти красители могут вызвать аллергические реакции.
В случае необходимости прекращения лечения дозу препарата Эгипрес следует уменьшать постепенно.
Особые указания, относящиеся к рамиприлу и амлодипину, применимы к препарату Эгипрес.
Особые указания, относящиеся к приему амлодипина
При лечении артериальной гипертензии (АГ) амлодипин может сочетаться с приемом тиазидных диуретиков, альфа-адреноблокаторов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нитратов пролонгированного действия, суб­лингвальным нитроглицерином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими средства­ми для приема внутрь.
При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в том числе у пациентов, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.
Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и ли­пиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму и вазоконстрикции.
Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушени­ем функций печени может потребоваться меньшая дозировка.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III - IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) неишемического генеза при применении амлодипина отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности (СН).
Особые указания, относящиеся к приему рамиприла
При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности лечение с применени­ем рамиприла следует начинать только в условиях стационара.
Пациенты с высоким риском гипотензии
До начала лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита солей. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или, по край­ней мере, снизить их дозу за 2 - 3 дня до начала приема рамиприла. В этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с ХСН, в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении объема циркулирующей крови (ОЦК) - риска объемной перегрузки кровотока.
После приема первой дозы рамиприла, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуре­тиков (особенно петлевых), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюде­ние за пациентом в течение не менее 8 часов для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения артериального давления (АД).
У пациентов с ХСН прием рамиприла может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развити­ем острой почечной недостаточности.
У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (напри­мер, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.
Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной арте­риальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить рамиприл.
Пациенты со значительно повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Пациенты со значительно повышенной активностью РААС испытывают риск острого падения артериального давления (АД) и снижения функции почек вследствие ингибирования АПФ. Если рамиприл используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной ак­тивностью РААС, то у них следует регулярно контролировать АД, особенно в начале ле­чения.
Значительная активация РААС, требующая медицинского наблюдения с контролем уровня АД, ожидается у следующих пациентов:
- с тяжелой гипертензией;
- с декомпенсированной застойной СН;
- с гемодинамически значимой обструкцией входа/выхода левого желудочка (т.е. стеноз аортального или митрального клапана);
- с односторонним стенозом почечной артерии одной функционирующей почки;
- с существующими (или возможными) нарушениями водно-­электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);
- с циррозом печени и/или асцитом;
- подвергающиеся обширному оперативному вмешательству или же в ходе анестезии получающие препараты с гипотензивным эффектом.
Двойная блокада РААС
Одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность (ОПН). Двойная блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада РААС абсолютно необходима, лечение должно проходить под наблюдением специалиста и регулярным контролем функции почек, электролитов и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией, сахарным диабетом и/или с и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин).
Мониторинг функции почек
Функция почек должна оцениваться до начала и в ходе лечения с адекватной коррекцией дозировок, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек требуют отдельного наблюдения. Существует риск нарушения почечной функции, в частности, у пациентов с застойной СН или после пересадки почки.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение рамиприлом может быть или усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым цирро­зом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Применение ингибиторов АПФ в редких случаях сопровождалось развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита, и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен.
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты:
- с почечной недостаточностью;
- пожилого возраста (старше 70 лет);
- с неконтролируемым сахарным диабетом;
- применяющие соли калия, калийсберегающие диуретики и прочие активные вещества, повышающие концентрацию сывороточного калия (если одновременное применение показано, то требуется регулярный мониторинг концентрации сывороточного калия);
- с обезвоживанием, сердечной декомпенсацией или метаболическим ацидозом.
Гипонатремия
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, получавших рамиприл. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного натрия у пожилых людей, а также у других пациентов, подверженных риску развития гипонатриемии.
Нейтропения, агранулоцитоз
Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались редко; также сообщалось о случаях подавления деятельности костного мозга. Мониторинг числа лейкоцитов рекомендован для обнаружения возможной лейкопении. В начальной фазе лечения рекомендован более частый мониторинг у пациентов с нарушенной функцией почек, у пациентов с сопутствующими за­болеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) и у всех пациентов, получающих также лечение другими препаратами, которые могут вызывать изменения картины крови.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3 - 6 месяцев лечения) включает:
- Контроль функции почек (определение содержания креатинина в сыворотке). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекоменду­ется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с СН, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односто­ронним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже не­значительное повышение уровня сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).
- Контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.
- Контроль гематологических показателей (содержание гемоглобина, количества лейко­цитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возмож­ной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у паци­ентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединитель­ной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные средства, способные изменять картину периферической крови. Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее разви­тия, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (чис­ло нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения рамиприлом. При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увели­чения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины перифе­рической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также кон­троль числа тромбоцитов в периферической крови.
- Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение рамиприлом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациен­том.
Ангионевротический отек
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевро­тического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить прием рамиприла. Ангионевротический отек, ло­кализующийся в области языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: подкожное введение 0,3 - 0,5 мг или внутривенное капельное введение 0,1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением глюкокортикостероидов (в/в, в/м); также рекомендуется внутривенное введение антигистаминных средств (антагонистов H1-гистаминовых рецепторов, антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введе­ния в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован и находиться под наблюдением, по меньшей мере, в течение 12 - 24 часов и может быть выписан только после полного купирования симптомов.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симпто­мов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них ангионевротического отека тонкого кишечника.
Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, совместно получающих лечение препаратами ингибиторами mTOR, (темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптином или рацекадотрилом.
Анафилактические и анафилактоидные реакции
Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновре­менный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышку, рвоту, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например, пчел, ос) развивают­ся быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФ должен быть временно заменен соответствующим антигипертензивным средством дру­гого класса. Временная отмена препарата Эгипрес должна рассматриваться до проведения десенсибилизации.
При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро разви­вающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведе­ния гемодиализа или плазмофильтрации с применением определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитрильных мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого ро­да мембран (например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приема ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ.
Кашель
В ходе лечения ингибиторами АПФ сообщались случаи кашля. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться в дифференциальной диагностике кашля.
Сахарный диабет
На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одно­временный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.
Хирургические вмешательства
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо преду­предить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить объем циркулирующей жидкости. Рекомендуется отмена ингибиторов АПФ за 24 часа до хирургического вмешательства (включая и стоматологические) при наличии такой возможности.
Пожилые пациенты
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ. В начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Этнические различия
Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов европеиодной расы.
Рамиприл, как и другие ингибито­ры АПФ, возможно оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациен­тов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это разли­чие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы чаще отмечается низкая ак­тивность ренина.

Влияние на способность управлять механизмами 

В период лечения препаратом Эгипрес рекомендуется воздерживаться от управления транспорт­ными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих ди­уретические препараты, снижение концентрации внимания). После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата Эгипрес не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

Взаимодействие 

Амлодипин
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии (АГ) вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусное средство ритонавир увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран усиливают гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина (Cmin) в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина и протромбиновое время.
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды (однократный прием) не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов (от 69 до 87 лет) с АГ отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%.
Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.
У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления (АД). Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента CYP3A4
Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.
Ингибиторы механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamiсin)
Ингибиторы mTOR, такие как темсиролимус, сиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.
Такролимус
При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Рамиприл
Клинические исследования показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинации ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.
Противопоказанные комбинации
Противопоказаны экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом (риск развития тяжелых анафилактоидных реакций).
Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Ингибиторы неприлизина / энкефалиназы / нейтральной эндопептидазы
Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила.
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил, возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем, одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
- С гепарином, солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен), другими препаратами, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; с препаратами, coдержащими ко-тримоксазол). Возможно развитие гиперкалемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).
- С гипотензивными препаратами, например, диуретиками и другими средствами, обладающими гипотензивным действием: нитратами, трициклическими антидепрессантами, снотворными, наркотическими, обезболивающими средствами, этанолом, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин. Возможно потенцирование гипотензивного эффекта.
- С вазопрессорными симпатомиметиками: эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином; с эстрогенами, с препаратами золота для парентерального введения. Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.
- С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.
- С солями лития. Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.
- С гипогликемическими средствами: инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь, производными сульфонилмочевины. Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения.
- С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) - глиптинами, например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином. Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
- С эстрамустином. Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
- С ингибиторами механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR, например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом. Увеличение риска развития ангионевротического отека.
- С нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП): индометацин, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сутки). Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.
- С десенсибилизирующей терапией. При повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность и тяжесть развития анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.
- С тканевыми активаторами плазминогена. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.