Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Брилинта изучался в двух крупных исследованиях по изучению исходов (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39000 пациентов.
В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта, чаще прекращали терапию из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших препарат Брилинта, частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию ацетилсалициловой кислотой (АСК; 16,1% в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК и 8,5% в группе монотерапии АСК). Самыми частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечение и одышка. Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные в этих исследованиях.
Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях препарата Брилинта, распределены по классу системы органов и частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: кровотечение из опухоли (кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто: кровотечение, связанное с заболеванием крови (склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез).
Расстройства метаболизма и питания: очень часто: гиперурикемия (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы); часто: подагра.
Психические расстройства: нечасто: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто: головокружение, обморок; нечасто: внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: нечасто: кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, ретинальное, внутриглазное кровоизлияние).
Со стороны органа слуха: часто: вертиго; нечасто: кровоизлияние в ухо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто: одышка; часто: кровотечение из органов дыхательной системы (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: желудочно-кишечное кровотечение (кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка), диарея, тошнота; нечасто: ретроперитонеальное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: подкожная или кожная геморрагия (экхимоз, кожная геморрагия, петехия), кожный зуд.
Со стороны опорно-двигательной системы: нечасто: кровоизлияние в мышцы (гемартроз, кровоизлияние в мышцу).
Со стороны мочевыводящей системы: часто: кровотечение из мочевыводящих путей (гематурия, геморрагический цистит).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: кровотечение из половых путей (вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение).
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение концентрации креатинина в крови (повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения).
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: кровотечение после проведения манипуляций, травматические кровотечения (ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение).
Описание некоторых нежелательных реакции
Кровотечение
В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:
- большое летальное / угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотония, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов / инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов;
- большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц цельной крови или эритроцитов;
- малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения;
- большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%;
- большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI;
- малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л;
- кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию;
- летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток.
Данные о случаях кровотечении в исследованиях PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)
Препарат Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.
Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.
Кровотечение, связанное с аортокоронарным шунтированием (AKШ)
В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные / угрожающие жизни кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.
Кровотечение, не связанное с аортокоронарным шунтированием (AKШ), и кровотечение, не связанное с процедурами
Препарат Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального / угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата Брилинта чаще развивались большие кровотечения в целом по определению исследования PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р < 0,001).
Внутричерепное кровоизлияние
В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были фатальными. Однако не было значимых различий по общему числу фатальных кровотечений.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) к 36 месяцу)
В исследовании PEGASUS-TIMI 54 большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; отмечено лишь незначительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
На фоне применения препарата Брилинта 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%).
Прекращение терапии вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.
Профиль больших кровотечений по определению TIMI, больших или малых кровотечений по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).
Внутричерепное кровоизлияние
Спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы или процедуры была немного выше в группе препарата Брилинта 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Одышка
В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших препарат Брилинта 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией.
Большинство случаев одышки были слабыми или умеренными по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникала в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.
Пациенты, у которых отмечалось развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или бронхиальная астма.
Данные исследования PLATO свидетельствуют о том, что более высокая частота одышки на фоне препарата Брилинта не связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания.
В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, получавших препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была от слабой до умеренной степени выраженности.
Постмаркетинговое применение
Ниже представлены нежелательные реакции, которые были отмечены при постмаркетинговом применении препарата Брилинта. Поскольку сообщения получены спонтанно от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту развития.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь.
Также при применении препарата Брилинта были отмечены:
- нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не может быть исключена с учетом механизма действия тикагрелора: тромбоцитопения, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитоз, коагулопатия, тромбоэмболия легочной артерии;
- нежелательные реакции, вероятно, представляющие собой проявления гиперчувствительности к препарату: крапивница, дерматит;
- нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не установлена: гемоконцентрация, повышение гематокрита, снижение гемоглобина, тревожность, беспокойство, бессонница, головная боль, ишемический инсульт, тремор, афония, дисфония, тахикардия, брадикардия, артериальная гипертензия, боль в груди, нарушения ритма сердца (в том числе, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия), нарушение проводимости сердца (в том числе атриовентрикулярная блокада 2 степени), периферические отеки, кашель, астма, бронхоспазм, гастрит (в том числе эрозивный), язва желудка, боль в эпигастрии, диспепсия, панкреатит, острая почечная недостаточность, артралгия, миалгия, астения, недомогание, увеличение концентрации билирубина в крови.