Фармакологические свойства

Деносумаб (активное вещество препарата Пролиа) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G2 - IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL-активатора ядерного фактора каппа-В (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL / RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.
Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба.
Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата Пролиа. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.
В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK / RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.
Иммуногенность
Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.
Клиническая эффективность
Лечение остеопороза в постменопаузе
У женщин с постменопаузальным остеопорозом препарат Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе.
В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.
Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.
У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра. Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.
Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости. Влияние лечения препаратом Пролиа на случаи возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов в течение года оценивались в рамках 5-ти летнего расширенного исследования общей продолжительностью 8 лет. При лечении препаратом Пролиа сохраняется низкий риск возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов, а также продолжает увеличиваться МПК по сравнению с исходным уровнем в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейки бедра и вертеле бедренной кости на протяжении 5 лет.
Гистологические исследования лечения препаратом Пролиа продолжительностью 5 лет, подтвердили нормальную архитектонику и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.
Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы
Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.
Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе. Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.
Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы
Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-х летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы.
Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей противоопухолевой химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность препарата Пролиа в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 12 месяцев, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т-показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования.
Лечение препаратом Пролиа в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо.
Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости.
Гистология кости и гистоморфометрия
Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших препарат Пролиа.