Фармакокинетика

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейность фармакокинекинетики, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.
Абсорбция
Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата сред­няя максимальная концентрация в плазме (Сmах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2 - 3 часов (Tmax). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топи­рамата.
Распределение
Около 13 - 17% топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распре­деления обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100 - 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55 - 0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме жен­щин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
Метаболизм
После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифи­цированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактив­ности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.
Выведение
Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от приня­той дозы). После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного ¹⁴С-топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20 - 30 мл/мин.
Линейность фармакокинетики
Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентра­ций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100 - 400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой концентрация-время (AUC) уве­личивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у паци­ентов с нормальной функцией почек составляет 4 - 8 дней. Средняя Сmах после многократ­ного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 час.
При одновременном применении топирамата в дозах 100 - 400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорцио­нально дозе.
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, па­циентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топи­рамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной началь­ной и поддерживающей дозы.
Гемодиализ
Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиа­лиз может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения кон­центрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием до­полнительной дозы топирамата.
При коррекции дозы следует принимать во внимание:
1) продолжительность гемодиализа;
2) клиренс используемой системы гемодиализа;
3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной не­достаточностью следует применять топирамат с осторожностью.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.
Дети
Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топи­рамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.