Взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета­болизм феназона (антипирина) при их одно­временном приеме.
Одновременное применение флуконазо­ла со следующими препаратами противо­показано
Цизаприд
При одновременном при­менении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа пируэт (torsade de pointes). При­менение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плаз­менных концентраций цизаприда и увеличе­нию интервала QT на ЭКГ.
Терфенадин
При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфинадина возможно возникно­вение серьезных аритмий в результате увели­чения интервала QT. При приеме флукона­зола в дозе 200 мг/сутки увеличения интервала QT не установлено. Однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сутки и выше вы­зывает значительное увеличение концентра­ции терфенадина в плазме крови. Одновре­менный прием флуконазола в дозах 400 мг/сутки и более с терфенадином противо­показан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки в сочетании с терфенадином сле­дует проводить под тщательным контролем.
Астемизол
Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществ­ляется системой цитохрома Р450, может со­провождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови мо­гут приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, к развитию же­лудочковой тахисистолической аритмии типа пи­руэт (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола про­тивопоказано.
Пимозид
Несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентра­ций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, разви­тию желудочковой тахисистоличе­ской аритмии типа пируэт (torsade de pointes). Одно­временное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин
Несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приво­дить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и, в некоторых случаях, с раз­витием желудочковой тахисистолической аритмии типа пируэт (torsade de pointes). Од­новременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин
Одновременное применение флуконазола и эритромицина потен­циально приводит к повышенному риску раз­вития кардиотоксичности (удлинение интер­вала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одно­временное применение флуконазола и эрит­ромицина противопоказано.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одно­временном с флуконазолом применении следующих препа­ратов
Гидрохлоротиазид
Одновременное многократное применение флуконазола и гидрохлортиазида может привести к возрас­танию концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выра­женности не требует изменения режима до­зирования флуконазола у больных, получаю­щих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин
Комбинация с рифампиципом приводит к снижению площа­ди под кривой концентрация-время (AUC) на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цито­хрома Р450 и умеренным ингибитором изо­фермента CYP3A4. Помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекар­ственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осто­рожность при одновременном применении нижеперечисленных препаратов, а при необ­ходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным меди­цинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола со­храняется в течение 4 - 5 дней после отмены препарата Флюкостат в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил
Отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Воз­можно, это связано с ингибированием изо­фермента CYP3A4 флуконазолом. Может по­требоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин
Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю по­сле начала лечения. При необходимости сле­дует корректировать дозу амитриптилина / нортринтилина.
Амфотерицин В
В исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричереп­ной инфекции, вызванной Cryptococcus neofonmms и антагонизм при системной ин­фекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Варфарин
При применении флуконазола и дру­гих противогрибковых средств (производных азола) с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). Воз­можно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У па­циентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролиро­вать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесо­образность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин
При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной до­зе 1200 мг выраженного фармакокинетиче­ского взаимодействия между обоими препа­ратами не установлено.
Бензодиазепины
Бензодиазепины короткого действия. После приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопут­ствующей терапии бензодиазепинами паци­ентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax - на 25 - 50% и период полувыведения на 25 - 50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин
Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает его сыво­роточную концентрацию на 30%. Необходи­мо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходи­мость коррекции дозы карбамазепина в зави­симости от концентрации / эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов
Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изофермен­том CYP3A4. Флуконазол увеличивает си­стемную экспозицию антагонистов кальцие­вых каналов. Рекомендован контроль побоч­ных эффектов.
Циклоспорин
Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой, прием флуконазола в дозе 200 мг/сутки приво­дит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Однако при много­кратном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклос­порина у реципиентов костного мозга не наблюдалось.
Циклофосфамид
При одновременном применении циклофосфамида и флуконазола от­мечается увеличение сывороточных концен­траций билирубина и креатинина. Сочетание препаратов возможно с учетом риска данных нарушений.
Фентанил
Имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазо­ла. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо­жет привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин
Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возмож­но развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа пируэт, поэтому сов­местное применение их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
При одновновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изофер­ментом CYP2D6 (флувастатин), риск разви­тия миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной те­рапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необ­ходимо контролировать концентрацию креатинфосфокиназы. В случае значительного увели­чения концентрации креатинфосфокиназы, или если диагностируется или имеется подозре­ние на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан
Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регу­лярный контроль артериального давления.
Метадон
Флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответ­ственно. Аналогично, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг), Сmax и AUC фармако­логически активного изомера [S-(+)- ибупрофен] повышались на 15% и 82% соот­ветственно. При одновременном применении флу­коназола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увели­чиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправ­ленных исследований, флуконазол может уве­личивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро­вень гормонов не установлено. При ежеднев­ном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно. При приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возраста­ют на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазо­ла в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированно­го перорального противозачаточного сред­ства.
Фенитоин
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к воз­растанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому, при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать кон­центрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.
Преднизон
Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесяч­ного курса терапии. Предположительно, пре­кращение терапии флуконазолом вызвало по­вышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочеч­ников.
Рифабутин
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопро­вождавшегося повышением сывороточных концентраций последнего до 80%. При одно­временном применении флуконазола и рифа­бутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновремен­но получающих рифабутин и флуконазол.
Саквинавир
AUC саквинавира повышается приблизительно на 50%, Сmax - на 55%. Клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма (изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин). Может понадобиться кор­рекция дозы саквинавира.
Сиролимус
Повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комби­нация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / концентрации.
Пероральные гипогликемические средства
Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогли­кемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Совместное применение флуконазола и пероральных гипогли­кемических средств допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии. Необходим регулярный кон­троль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус
Применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значи­тельных изменений фармакокинетики препа­ратов не отмечено при применении такроли­муса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичиости. Больных, одновременно прини­мающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такроли­муса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин
При применении флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней в комбинации с теофиллином средняя скорость плазменного клиеренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флукона­зола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответсвтующим образом.
Алкалоиды барвинка
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может уве­личивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А
Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одно­временном применении полностью трансре­тиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Приме­нение данной комбинации возможно, но сле­дует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин
У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюда­ется повышение Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, которое вызвано снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сутки в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (СПИД-ассоциированный комплекс) установлено значительное увели­чение AUC зидовудина (20%). Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол
Вориконазол - ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуко­назола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней), приводит к увели­чению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при умень­шении дозы и/или кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендует­ся.
Тофацитиниб
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном примене­нии с препаратами, которые являются одно­временно умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррек­ция дозы тофацитиниба.
Исследования взаимодействия перо­ральных форм флуконазола при его одновре­менном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказыва­ют клинически значимого влияния на всасы­вание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия уста­новлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного прие­ма флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаи­модействие с другими лекарственными сред­ствами специально не изучалось, но оно воз­можно.