Побочное действие

В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) c участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) препарата Ливиал, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.
Частота возникновения побочных эффектов препарата Ливиал (2,5 мг): часто (> 1% и < 10%); нечасто (>0,1% и < 1%).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль внизу живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: усиление роста волос, в том числе на лице; нечасто: акне.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто: выделения из влагалища, утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто: микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки.
Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень, депрессия, кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит, нарушения зрения (включая нечеткость зрения), желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм), задержка жидкости в организме, периферические отеки, боль в суставах и в мышцах, нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер.
Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия
Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приёме препарата Ливиал по сравнению с плацебо.
Риск развития рака молочной железы
У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген / гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы. Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген / гестаген) препаратами. Уровень риска зависит от продолжительности применения.
Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным Исследования миллиона женщин):

ЗГТ - заместительная гормональная терапия.
ДИ - доверительный интервал.
* - суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.
Риск развития рака эндометрия
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) или тиболон.
Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1773) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал (n=1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших препарат Ливиал в течение 1 года в данном исследовании.
Риск развития ишемического инсульта
Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приёма препарата Ливиал, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал, будет увеличиваться с возрастом.
Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг препарата Ливиал (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.
Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50 - 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60 - 69 лет.
Для женщин, принимающих препарат Ливиал в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50 - 59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60 - 69 лет.
Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген / гестаген) препаратами:
- Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным Исследования миллиона женщин [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приёме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.
- Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген / гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ.
- Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
- Кожные заболевания: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
- Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет.
- Панкреатит.
- Повышение артериального давления.
- Приём препарата Ливиал связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3 - 3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата.
Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования Инициатива здоровья женщин: