Фармакокинетика

Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) в плазме крови при пероральном приеме составляет 6 - 12 часов. Абсолютная биодоступность оставляет 64 - 80%. Объем распределения (Vd) составляет при­мерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический ба­рьер. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов, что соответствует назначению амлодипина один раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) Т1/2 увели­чивается до 56 - 60 часов. Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг. Стабильная равновесная концентрация 5 - 15 нг/мл (Css) достигается через 7 - 8 дней постоянного приема амлодипина. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов выводится почками, а 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.
Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 50-60%. Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасыва­ния. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (глав­ным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его един­ственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингиби­рования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в резуль­тате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ра­миприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг ра­миприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь максимальные концентрации в плазме крови ра­миприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2 - 4 часа (Tmах), соответственно. Снижение концен­трации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4 - 5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медлен­ным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация (Css) рамиприлата до­стигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата эф­фективный Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13 - 17 часов. Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%. После внутривенного (в/в) введения объемы распределения (Vd) рамиприла и рамиприла­та составляют приблизительно 90 и 500 л, соответственно. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радио­активности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения ра­миприла, 50 - 60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. По­сле в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 часа после приема. Приблизительно 80 - 90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10 - 20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.
Почечная недостаточность
Т1/2 из плазмы крови амлодипина у больных с почечной недостаточностью увеличивается до 60 часов. Из­менение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью наруше­ния функции почек.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведе­ние рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациен­тов с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нару­шение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов Тmах и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 - 76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Артериальная гипертензия
У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в су­точной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рами­прилата.
Хроническая сердечная недостаточность
У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) и Т1/2 до 65 часов.
У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5 - 1,8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и пло­щади под фармакокинетической кривой концентрации вещества в плазме в зависимости от времени (AUC).