Фармакокинетика

Абсорбция
Абсорбция ривастигмина из трансдермальной терапевтической системы (ТТС) Экселон происходит медленно. После применения первой дозы препарата Экселон время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5-1 ч. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения Сmax концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон. Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон, в диапазоне доз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 ч часа. Несмотря на то, что экспозиция (Сmах и площадь под кривой концентрация-время (AUC)) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон. При увеличении дозировки от ТТС Экселон с 4,6 мг/24 ч до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение Сmах и AUC ривастигмина в 2,6 раз, при повышении до 13,3 мг/24 ч - в 4,9 раз. Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК = (Cmax - Cmin) / Cavg) при применении ТТС Экселон составляла 0,58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сутки и 4,15 для дозировки 12 мг/сутки). Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов). Экселон ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день). При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность Сmax и AUC 0-24 ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон и 74% и 103% для капсул, соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Сmах и AUC 0-24 ривастигмина у пациентов c деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул, соответственно. У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP 266-90. У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата. Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации - на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP 266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо; AUC∞ снижался на примерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра. Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP 226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.
Распределение
Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 1,8-2,7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с периодом полувыведения из плазмы крови (Т1/2) около 3,4 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip - flop кинетика), что объясняет увеличение T1/2 после использования ТТС Экселон (3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP 226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения. Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермальной терапевтической системы против 3,5 при применении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP 226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения через печень).
Выведение
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина, связанных с возрастом.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени
Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Сmах примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек
Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.