Алимта

Торговое название

Алимта

Латинское название

Alimta

Регистрационный номер

ЛС-000355

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

ATX

L01ВА04 Пеметрексед

Действующее вещество (МНН)

Пеметрексед

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Описание

Лиофилизат от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

Состав

1 флакон содержит:
Активное вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат, что эквивалентно пеметрекседу - 500 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (для установления рН).

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг..
Препарат помещают во флакон из прозрачного стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой и закрытый полипропиленовой крышкой. Флакон покрыт прозрачной защитной пленкой, нижняя часть флакона содержит колпачок повышенной жесткости. По одному флакону с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в местах, недоступных для детей, при температуре 15 - 25°С.
Приготовленный раствор: хранить при температуре 2 - 8°С не более 24 часов.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ЭЛИ ЛИЛЛИ ВОСТОК С.А., Швейцария

Производитель

Lilly France S.A.S., Франция
Eli Lilly & Company, США

Представительство

Эли Лилли Восток С.А., Швейцария

Фармакологические свойства 

Пеметрексед (активное вещество препарата Алимта) - противоопухолевое средство, антиметаболит.
Пеметрексед является многоцелевым антифолатом - ингибитором тимидилат-синтетазы (TS), ингибитором дигидрофолат-редуктазы (DHFR), ингибитором глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (TS) и глицинамид-рибонуклеотид- формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата Алимта в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика 

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м^2. Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой концентрация время (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии. Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина В12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Показания 

Показания для применения препарата Алимта:
- немелкоклеточный рак легкого:
  * в комбинации с цисплатином для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы;
  * в качестве монотерапии для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины;
  * в качестве монотерапии для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы;
- злокачественная мезотелиома плевры:
  * в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

Противопоказания 

- гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Алимта;
- миелосупрессия (абсолютное число нейтрофилов менее 1500/мкл или число тромбоцитов менее 100000/мкл);
- выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);
- одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью 

Препарат Алимта применяют с осторожностью:
- нарушение функции печени;
- тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения.

Беременность и грудное вскармливание 

Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии препаратом Алимта. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становится отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздерживаться от половой жизни.
Беременность
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Препарат Алимта не следует применять во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии препаратом Алимта следует прекратить.
Фертильность
Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

Способ применения и дозы 

Терапия препаратом Алимта может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак)
Первая линия терапии - комбинированное лечение с цисплатином
Рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии - монотерапия
Рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры - комбинированное лечение с цисплатином
Рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата Алимта
Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.
Наблюдение
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500 клеток/мкл; число тромбоцитов ≥ 100000 клеток/мкл. Клиренс креатинина должен составлять ≥ 45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤ 3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, АСТ и АЛТ в ≤ 5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по снижению дозы
Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в таблицах, которые относятся к применению препарата Алимта в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина. Гематологическая токсичность.

^a - Эти критерии соответствуют определению кровотечения > Степени 2 в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998).
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) > 3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени), введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии со следующими рекомендациями:
Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина. Негематологическая токсичность ^a,b

^а - NCI CTC (Критерий Общей Токсичности).
^b - Исключая нейротоксичность.
^с - За исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина отображена в следующей таблице. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.
Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина. Нейротоксичность.

Лечение пеметрекседом должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Особые группы пациентов
Пожилые
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных реакциц у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
Дети
Пеметрексед не рекомендуется применять у детей, так как безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек
Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата Алимта не требуется. Пациентам с показателями уровня клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).
Пациенты с нарушением функции печени
Не было установлено взаимосвязи между показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата Алимта у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или повышением уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
1. В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.
2. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Неблагоприятного воздействия на качество препарата при этом не оказывается. рН восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8.
Необходимо дальнейшее разведение
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкциям выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдаются механические включения, раствор не вводят.
5. Так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2 - 8°С. Раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Меры предосторожности при приготовлении и введении
Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота.
Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

Передозировка 

Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь. Ожидаемые осложнения передозировки препарата Алимта включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и/или воспаление слизистой оболочки. В случае подозрения на передозировку препарата Алимта следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.

Побочное действие 

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией препаратом Алимта (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Ниже приведены сведения о нежелательных явлениях применения пеметрекседа как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде. Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до ˂ 1/1000), очень редкие (˂ 1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть установлена на основании доступных данных).
Ниже представлены нежелательные явления разной степени тяжести, независимо от причинно-следственной связи, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в сравнении с доцетакселом, при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином в сравнении с гемцитабином в комбинации с цисплатином, при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином в сравнении с монотерапией цисплатином, при применении пеметрекседа с оптимальной поддерживающей терапией в сравнении с плацебо с оптимальной поддерживающей терапией и в пострегистрационном периоде:
Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции¹, фарингит; часто: сепсис²; очень редко: дермогиподермит.
Со стороны крови лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина; часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; нечасто: панцитопения; редко: аутоиммунная гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность; редко: анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ и питания: часто: дегидратация.
Со стороны нервной системы: часто: нарушение вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: часто: конъюнктивит, сухость глаз, повышенное слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевания поверхностных тканей глаза.
Со стороны сердца: часто: сердечная недостаточность, аритмия; нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия.
Со стороны сосудов: нечасто: периферическая ишемия³.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: легочная эмболия,интерстициальная пневмония^2,4.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто: стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота; часто: диспепсия, запор, боль в животе; нечасто: ректальные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация кишечника, эзофагит, колит⁵.
Со стороны печени желчевыводящих путей: часто: повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ; редко: гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, шелушение; часто: гиперпигментация, зуд, мультиформная эритема, алопеция, крапивница; редко: эритема; очень редко: синдром Стивенса-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз², пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек⁶, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, пруриго.
Со стороны почек мочевыводящих путей: очень часто: снижение клиренса креатинина, увеличение уровня креатинина⁵; часто: почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации; частота неизвестна: нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: утомляемость; часто: пирексия, боль, отек, боль в груди, воспаление слизистой оболочки.
Лабораторные и инструментальные исследования: часто: повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто: лучевой эзофагит, лучевой пневмонит; редко: случаи рецидива побочных эффектов лучевой терапии.
¹ - с нейтропенией или без нее;
² - иногда с летальным исходом;
³ - иногда приводит к некрозу конечностей;
⁴ - с дыхательной недостаточностью;
⁵ - наблюдалось только в комбинации с цисплатином;
⁶ - преимущественно нижних конечностей.

Особые указания и меры предосторожности 

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа. Перед каждым введением препарата Алимта необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥ 1500 клеток/мкл, а число тромбоцитов ≥ 100000 клеток/мкл. Снижение дозы препарата Алимта в начале очередного цикла основывается на наименьших значениях абсолютного количества нейтрофилов (АКН), числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии.
В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином В12, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3-4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3-4. Поэтому всех пациентов, принимающих терапию препаратом Алимта, следует проинструктировать по поводу приема фолиевой кислоты и витамина В12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией препаратом. У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций.
Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение препарата Алимта у пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин не рекомендуется. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (˃ 1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения препарата Алимта, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения.
При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии препаратом Алимта, однако, оно может не понадобиться.
Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии препаратом Алимта.
Серьезные сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поскольку состояние иммуносупрессии распространено онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами.
Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии препаратом Алимта и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом.
Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.
У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.
Препарат Алимта содержит около 54 мг натрия на флакон, что эквивалентно 2,7% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослых, составляющей 2 г.

Влияние на способность управлять механизмами 

Влияние препарата Алимта на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Однако отмечалось, что пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость. Поэтому пациентов, у которых наблюдается повышенная утомляемость, следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Взаимодействие 

Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками посредством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации. Совместное применение препарата Алимта с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, петлевые диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с препаратом Алимта, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с препаратом Алимта, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных реакций при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с препаратом Алимта у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением препарата Алимта, в день применения и в течение двух дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение НПВП и препарата Алимта, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами СYP3А, CYP2D6, СYР2С9, СYР1А2.
Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином B12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.
Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов
Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.
Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.
Не рекомендуется одновременное применение: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит).