Информация о препарате «Авастин» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Авастин
Заказать Авастин в аптеках Москвы.
Инструкции:
Авастин, Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Торговое название
Авастин
Латинское название
Avastin
Регистрационный номер
ЛС-000533
Фармакологическая группа
Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.
ATX
L01X Другие противоопухолевые препараты
L01XC07 Бевацизумаб
Действующее вещество (МНН)
Бевацизумаб
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Описание
Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.
Состав
1 флакон содержит:
Активное вещество: бевацизумаб - 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл) и 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл).
Вспомогательные вещества: альфа-трегалозы дигидрат - 240 / 960 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 23.2 / 92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный - 4.8 / 19.2 мг, полисорбат 20 - 1.6 / 6.4 мг, вода для инъекций до 4 / 16 мл.
Форма выпуска и упаковка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.
По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического класса I ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре 2 - 8°С. Не замораживать.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Владелец РУ
Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Производитель
F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
Roche Diagnostics GmbH, Германия
Представительство
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Фармакологические свойства
Бевацизумаб (активное вещество препарата Авастин) - противоопухолевое средство, гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин не изучался.
При введении животным препарата Авастин наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.
У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.
Фармакокинетика
Изучалась фармакокинетика препарата Авастин после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0.1 - 10 мг/кг каждую неделю; 3 - 20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение бевацизумаба характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации бевацизумаба в плазме при введении 1 раз в 2 - 3 недели. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.
Распределение
Объем распределения (Vc) составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм
После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.
Выведение
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Дети и подростки
Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.
Пациенты с почечной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Показания
Показания для применения препарата Авастин:
Метастатический колоректальный рак:
- в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:
- в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.
- в качестве первой линии терапии при распространенном неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) в комбинации с эрлотинибом.
Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):
- в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
- в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов - FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
- в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
- в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.
Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки:
- в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата Авастин, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
- почечная недостаточность;
- печеночная недостаточность;
- беременность;
- период кормления грудью;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью
Препарат Авастин применяют с осторожностью:
- артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
- сахарный диабет;
- возраст старше 65 лет;
- врожденный геморрагический диатез;
- приобретенная коагулопатия;
- прием антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин;
- клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
- артериальная гипертензия;
- венозная тромбоэмболия;
- заживление ран;
- кровотечение, кровохарканье;
- желудочно-кишечная перфорация в анамнезе;
- синдром задней обратимой энцефалопатии;
- нейтропения;
- протеинурия.
Беременность и грудное вскармливание
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин.
Препарат Авастин может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом. Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин на фертильность неизвестны.
Способ применения и дозы
Препарат Авастин вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя. Не предназначен для интравитреального введения. Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Необходимое количество препарата Авастин разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4 - 16.5 мг/мл. Начальную дозу препарата Авастин вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Стандартный режим дозирования
Метастатический колоректальный рак
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом при условии изменения режима химиотерапии:
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивиpующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Первая линия терапии немелкоклеточного рака легкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины: Авастин назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
Рекомендуемые дозы:
- 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
- 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.
Первая линия терапии немелкокчеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить. Информацию о выборе пациентов и дозах см. в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб.
Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)
При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авастин возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение препарата продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины
В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
При рецидивирующем заболевании:
- чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии;
- резистентном к препаратам платины: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки
15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел с топотекан. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Дети и подростки
Препарат Авастин противопоказан детям до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Авастин у пациентов до 18 лет не установлена. Добавление препарата Авастин к стандартной терапии в клинических исследованиях не показало клинической пользы у пациентов детского возраста с глиомой высокой степени злокачественности и у пациентов детского возраста с метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей. В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших препарат Авастин пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челости.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. Препарат Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.
Передозировка
При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений.
Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет.
Побочное действие
Наиболее серьезные побочные действия препарата Авастин: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших препарат Авастин, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (> 10%), часто (> 1% - < 10%), нечасто (> 0.1% - < 1%), редко (> 0.01% - < 0.1%), очень редко (< 0.01%). Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин. При применении препарата Авастин в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином возможно повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома.
Со стороны системы кроветворения: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто: анемия, лимфоцитопения.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто: инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны органа зрения: очень часто: нарушение зрения, повышенное слезотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто: повышение артериального давления; часто: хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.
Со стороны органов дыхания: очень часто: одышка, носовое кровотечение, ринит; часто: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто: перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.
Со стороны репродуктивной системы: очень часто: недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более - концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека (3-ХГЧ) в сыворотке.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто: эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто: ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: артралгия; часто: мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто: протеинурия; часто: инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции: очень часто: боли, в том числе в месте введения препарата Авастин.
Прочие: очень часто: астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто: летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).
Постмаркетинговое наблюдение
Со стороны нервной системы: очень редко: гипертензивная энцефалопатия; редко: синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота возникновения неизвестна: тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.
Со стороны органов дыхания: частота возникновения неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия; часто: дисфония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота возникновения неизвестна: гастроинтестинальная язва.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота возникновения неизвестна: перфорация желчного пузыря.
Аллергические и инфузионные реакции: частота возникновения неизвестна: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка, затруднение дыхания, приливы, покраснение, сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб, тошнота, рвота.
Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).
Прочие: редко: некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.
Особые указания и меры предосторожности
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата - Авастин. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Авастин.
Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Перфорация желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря
У пациентов, получающих препарат Авастин, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0.2% - 1% всех пациентов, получавших препарат Авастин). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин следует прекратить.
Образования свищей
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (> 0.1% - < 1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. При возникновении трахеоэзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин.
Риск возникновения кровотечений
У пациентов, получающих препарат Авастин, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Авастин следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-СТС. Общая частота возникновения кровотечений 3 - 5 степени тяжести при применении препарата Авастин по всем показаниям составляет 0.4% - 6.5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение). Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических или противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат Авастин. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой. Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом Авастин. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат Авастин и варфарин.
Интравитреальное введение
Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Авастин не предназначен для интравитреального введения.
Артериальная гипертензия
У пациентов, получавших препарат Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 42.1%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3 - 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4% - 17.9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Препарат Авастин может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин или госпитализация требовались редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
При терапии препаратом Авастин зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат Авастин. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у таких пациентов не установлена.
Артериальная тромбоэмболия
При терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Венозная тромбоэмболия
Во время лечения препаратом Авастин имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%. Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Хроническая сердечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации. ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших препарат Авастин. У пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении. Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II - IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют. В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН. У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами. У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м^2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.
Заживление ран
Препарат Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Некротизирующий фасциит
Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита препарат Авастин должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.
Протеинурия
Протеинурия наблюдалась у 0.7% - 38% пациентов, получавших препарат Авастин. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1.4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат Авастин по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин. При развитии протеинурии 4 степени препарат Авастин необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии > 2 г в сутки терапия препаратом Авастин временно приостанавливалась до снижения протеинурии < 2 г в сутки.
Нейтропения
При терапии препаратом Авастин в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности.
Остеонекроз челюсти
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших препарат Авастин. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Авастин и бисфосфонатов внутривенно.
Инвазивные стоматологические процедуры
Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом Авастин следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.
Пациенты старше 65 лет
При назначении препарата Авастин пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3 - 4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами < 65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет не отмечено.
Мужчины и женщины детородного возраста
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Препарат Авастин может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии. Отдаленные эффекты терапии на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Утилизация препарата
Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.
Влияние на способность управлять механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Авастин на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.
Взаимодействие
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (иринотекан + фторурацил + лейковорин, фторурацил + лейковорин, карбоплатин + паклитаксел, капецитабин, доксорубицин, цисплатин + гемцитабин).
Влияние препарата Авастин на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния препарата Авастин на фармакокинетику сопутствующих препаратов: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (и его активный метаболит ОМ-420); или химиотерапевтических препаратов: иринотекан (и его активный метаболит SN38), капецитабин, оксалиплатин (определялось по свободному и общему уровню платины) и цисплатин. Достоверных данных о влиянии препарата Авастин на фармакокинетику гемцитабина нет.
Комбинация препарата Авастин и сунитиниба
При применении препарата Авастин (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.
Комбинация с химиотерапией на основе препаратов платины или таксанов
Повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатического рака молочной железы.
Лучевая терапия
При изучении препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой новых нежелательных явлений, ассоциированных с препаратом Авастин, не зарегистрировано. Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.
Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ингибиторы EGFR), в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб
Исследования взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к EGFR для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований 3 фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком предполагают, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаб и цетуксимаб) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии.
Несовместимость
Препарат Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.