Фармакокинетика

Установлена биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина. Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Сmах) тамсулозина на 30%, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1-3 часов. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.
Распределение
Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5% дутастерида.
Средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма. Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600 нг/мл).
Метаболизм
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP 3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2E1, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2B6 или CYP 2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют. После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.
У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от R (-) изомера к S (+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что изоферменты CYP 3A4 и CYP 2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней. При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4 - 6 месяцев после прекращения лечения.
Период полувыведения тамсулозина составляет 5 - 7 часов. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (T1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50 - 69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня 5-альфа-дигидротестостерона (ДГТ). Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55 - 75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20 - 32 лет.
Пациенты с нарушением функции почек
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30 ≤ клиренс креатинина < 70 мл/мин/1,73 м²) или средне-тяжелой (10 ≤ клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м²) не исследовались.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.