Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь комбинированного препарата Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1 - 2 часа, а амлодипина - через 6 - 12 часов. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Сmах амлодипина = 101%; площадь под кривой концентрация-время (AUC) амлодипина = 100%; Сmах аторвастатина = 94%; AUC аторвастатина = 105%. Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32% и 11%, соответственно (Сmах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Сmах в крови через 6 - 12 часов после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64 - 80%. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи: Сmах = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1 - 2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при первичном прохождении через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Амлодипин: объем распределения равен примерно 21л.
Аторвастатин: средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм и выведение
Амлодипин: период полувыведения (Т1/2) амлодипина из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7 - 8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного препарата и 60% метаболитов выводятся почками.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что цитохром Р450 ЗА4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, цитохромом Р450 ЗА4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 аторвастатина составляет около 14 часов, при этом Т1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20 - 30 часов. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, a AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
Концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности; он не выводится при диализе. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Сmах примерно на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Пожилые пациенты
Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. У пациентов, различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдалось увеличение AUC и периода Т1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая.
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Сmах примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.