Фармакологические свойства

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от других противосудорожных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов, вызванных цинком и бета-карболинами через ГАМК- и глицин-зависимые каналы. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам модулирует рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, воздействуя на данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-антагонистом бикукулином и возбуждением глютаматных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен. Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный выброс / фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией
Взрослые
Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали ≥ 50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12 - 14 недель, составило 27.7, 31.6 и 41.3% соответственно и 12.6% у пациентов, получавших плацебо.
Дети
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сутки в 2 приема. 44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали ≥ 50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и у 7,2% по крайней мере в течение 1 года.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 месяцев составляла 20 мг/кг/сутки в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сутки, для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет - 25 мг/кг/сутки в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сутки.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня ≥ 50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-электроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24 часов. Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% - в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 месяцев и 7,8% - в течение 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте < 6 месяцев.
Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с контролируемым высвобождением) в дозе 400 - 1200 мг/сутки или леветирацетамом в дозе 1000 - 3000 мг/сутки. Продолжительность лечения составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: -7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовати припадки в течение 12 месяцев (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% - карбамазепин соответственно).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические лекарственные средства могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 месяцев и 21% пациентов - в течение 1 года.
Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 недель двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг для взрослых и подростков или 60 мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали ≥ 50% уменьшение частоты припадков в течение недели.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонические припадки по крайней мере в течение 6 месяцев и 31,5% - в течение 1 года.