Взаимодействие

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.
Индукторы изофермента CYP3A4
Не следует начинать прием ранолазина паци­ентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется изо­ферментом CYP2D6. Одновременное приме­нение ранолазина с ингибиторами изофермен­та CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Од­новременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с сильным ингибитором изо­фермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ра­нолазина в плазме крови в равновесном со­стоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы препарата Ранекса не требуется. Одновременное применение ра­нолазина 500 мг 2 раза в сутки и сильного ин­гибитора изофермента CYP2D6 может при­вести к повышению AUC ранолазина прибли­зительно на 62%.
Ингибиторы / субстраты Р-гликопроте­ина (P-gp)
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингиби­торы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, реко­мендуется титрование дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.
С другой стороны, ранолазин является уме­ренным ингибитором P-gp и может увеличи­вать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарствен­ных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является сла­бым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день по­вышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, может усиливать­ся действие метопролола или других субстра­тов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении ди­гоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ра­нолазина.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изо­фермента CYP3A4, что может привести к по­вышению концентрации субстратов изофер­мента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высо­кой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастати­на и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Мак­симальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.
Аторвастатин
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и AUC атор­вастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmах и AUC метаболитов аторвастатина из­меняются не более чем на 35%. При одновре­менном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться корректировка дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне примене­ния ранолазина. При одновременном приме­нении такролимуса и ранолазина рекоменду­ется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходи­мости, проводить корректировку дозы. Такой подход рекомендован и для других субстра­тов изофермента CYP3A4 с узким терапевти­ческим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических ка­тионов 2 (ОСТ2)
При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метфор­мина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение кон­центрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранола­зина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и по­выситься риск развития желудочковых арит­мий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).