Фармакокинетика

Абсорбция
После ингаляции препарата Ультибро Бризхалер среднее время достижения максимальных концентраций (Сmах) гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности. По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро Бризхалер, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро Бризхалер составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%.
Гликопиррония бромид
После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Сmах в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4 - 1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно.
Индакатерол
Среднее время достижения Сmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Равновесная концентрация вещества в крови (Css) достигается в течение 12 - 15 дней применения препарата Ультибро Бризхалер. При ингаляции индакатерола в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению площади под кривой концентрация-время (AUC) препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.
Распределение
Гликопиррония бромид
После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и Vz - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz / F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38 - 41% при концентрации 1 - 10 нг/мл.
Индакатерол
После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Метаболизм
Гликопиррония бромид
In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после ингаляции фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (< 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОAT1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Индакатерол
При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).
Выведение
Гликопиррония бромид
Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60 - 70% от общего плазменного клиренса, 30 - 40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33 - 57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
Индакатерол
Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46 - 1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8 - 23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2 - 5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12 - 15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.
Линейность / нелинейность
Гликопиррония бромид
У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Индакатерол
Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в желудочно-кишечном тракте.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Ультибро Бризхалер
Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу препарата Ультибро Бризхалер в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1, не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро Бризхалер.
Гликопиррония бромид
Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ) не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.
Индакатерол
Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Больные с нарушениями функции печени.
Ультибро Бризхалер
Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Гликопиррония бромид
Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.
Индакатерол
Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Больные с нарушениями функции почек
Ультибро Бризхалер
Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Гликопиррония бромид
Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м²), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.
Индакатерол
Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Этническая принадлежность
Ультибро Бризхалер
Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.
Гликопиррония бромид
Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.
Индакатерол
Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.
Опыт применения препарата Ультибро Бризхалер у лиц негроидной расы ограничен.